帕博西尼(Palbociclib)可限制肝细胞癌的肿瘤生长

　　晚期肝细胞癌 (HCC) 是一种致命的恶性肿瘤，治疗选择有限。帕博西尼（Palbociclib）是一种耐受性良好的选择性 CDK4/6 抑制剂，在治疗视网膜母细胞瘤 (RB1) 阳性乳腺癌方面显示出有希望的结果。RB1 在 HCC 中很少发生突变，表明帕博西尼可能用于 HCC 治疗。在这里，我们提供了 palbociclib 在多种 HCC 临床前模型中的疗效的综合表征。

　　帕博西尼对细胞增殖、细胞衰老和细胞死亡的影响在一组人肝癌细胞系、离体人 HCC 样本、肝癌基因工程小鼠模型和体内人 HCC 异种移植物中进行了研究。通过蛋白质和基因表达分析，在人肝癌细胞系和人 HCC 样本中评估了对 palbociclib 的内在和获得性耐药机制。

　　结果

　　帕博西尼通过促进可逆的细胞周期停滞来抑制人肝癌细胞系的细胞增殖。对 palbociclib 的内在和获得性耐药性由 RB1 的缺失决定。在 <30% 的 HCC 样本中发现了“RB1 功能丧失”的特征。Palbociclib 单独使用或与索拉非尼（HCC 的标准治疗方法）联合使用，可在体内损害肿瘤生长并显着提高存活率。

　　结论

　　帕博西尼（Palbociclib）在 HCC 的临床前模型中显示出令人鼓舞的结果，代表了一种新的 HCC 治疗策略，单独或特别是与索拉非尼联合使用。Palbociclib 可能使 RB1 熟练肿瘤患者受益，这些患者占所有 HCC 患者的 70%。

　　HCC 是最致命的恶性肿瘤之一，部分原因是缺乏治愈性治疗。多激酶抑制剂索拉非尼是晚期 HCC 患者唯一有效的靶向治疗，尽管大多数患者最终会出现疾病进展。在这里，我们提供了迄今为止对 HCC 中 CDK4/6 抑制剂 palbociclib 的最全面的临床前评估，并为其作为一线治疗的临床开发提供了案例，可能与索拉非尼联合使用。Palbociclib 有效地减少了体外 HCC 细胞和体外原代人类肿瘤组织的增殖。此外，帕博西尼降低了肝癌基因工程小鼠模型和体内人类 HCC 异种移植物中的肿瘤负荷，并与索拉非尼合作以增强治疗效果，耐受性良好。

　　从机制上讲，RB1 丢失构成了人肝癌细胞系内在和获得性耐药的主要机制，这表明需要根据 RB1 状态对患者进行分层。据报道，由于 RB1 家族成员的代偿机制，RB1 的急性丢失对肝癌细胞对 palbociclib 的短期反应几乎没有影响，我们现在已经证明，通过长期接触该药物而对帕博西尼产生的获得性耐药是由 RB1 损失介导的。此外，RB1 的部分或完全丧失导致 palbociclib 耐药，进一步证实了 RB1 在响应帕博西尼在人类 HCC 中的关键作用。通过创建“RB1-LOF”的特征，我们估计 70% 的人类 HCC 患者可以对 palbociclib 产生反应。然而，需要额外的临床前和临床研究来改进 HCC 患者的反应预测并优化患者选择。

　　最近对其他肿瘤类型的研究表明，帕博西尼（palbociclib）可以诱导细胞衰老，这是一种不可逆的细胞周期停滞。在 HCC 细胞中，我们在大多数细胞系中观察到可逆的细胞周期停滞。考虑到 palbociclib 目前的临床方案包括一周的药物假期，在体内实现不可逆的停滞或改变给药方案（较低剂量，连续治疗）对于避免肿瘤再生至关重要。这也可以通过使用 abemaciclib 来避免，这是另一种 CDK4/6 抑制剂，其相关毒性较低，允许连续治疗。此外，了解是什么决定了在 HCC 细胞中 palbociclib 治疗后静止和衰老之间的选择将是至关重要的。作为替代方案，palbociclib 与其他化合物（靶向疗法、化学疗法、免疫疗法）的组合可能会引发衰老或细胞凋亡。在我们的体内模型中，palbociclib 与索拉非尼（HCC 患者的护理标准）的组合具有累加效应，并在某些情况下导致肿瘤消退和完全缓解。针对 D 型细胞周期蛋白的策略，例如抑制 ER 或 ERK 信号传导，已被证明与 palbociclib 有协同作用，索拉非尼抑制 ERK 信号传导和 CCND1 蛋白水平的能力可以解释索拉非尼和帕博西尼联合使用的有益效果。确定 palbociclib 在 HCC 中的协同合作伙伴将通过最大限度地减少不良毒性来获得更强的效果。

　　总之，我们的研究结果支持对帕博西尼（palbociclib）作为单一药物或与索拉非尼联合治疗 HCC 患者的进一步临床评估。值得注意的是，帕博西尼具有良好的耐受性并且没有相关的肝毒性，进一步增强了其治疗肝癌的潜力。'RB1_LOF' 特征可用作 palbociclib 耐药性的预测指标。在这些临床试验中对额外反应预测因子的评估可能有助于细化最有可能从 palbociclib 治疗中受益的患者亚组。最后，在 HCC 中使用与帕博西尼的协同药物组合将导致更强和更持久的反应，同时降低毒性。微信扫描下方二维码了解更多：