布加替尼brigatinib的药代动力学机制介绍

　　布加替尼（brigatinib）围绕一个双苯胺嘧啶核心构建，该核心以 U 形构象占据 ALK 的 ATP 结合位点。布加替尼含有多种化学特征，可增加其对 ALK 的亲和力，而这些化学特征是克唑替尼所缺乏的，包括甲氧基取代基和 C2 苯胺上的扩展增溶基团、C5 上的氯原子和 C4 苯胺上独特的 DMPO 官能团。

　　甲氧基结合在位于铰链残基 L1198 下方的口袋中，扩展的增溶基团填充部分核糖结合口袋并与来自 α 螺旋 D（例如，E1210）的其他残基相互作用。C5 处的氯原子与看门人残基 L1196 相互作用。DMPO 部分与小的 pre-DFG 口袋相互作用，并在某种程度上与催化赖氨酸 (K1150) 相互作用。此外，由于 DMPO 和 C4 苯胺 NH 之间的分子内氢键，布加替尼比克唑替尼在构象上更具预组织性，因此在与 ALK 络合期间支付的熵损失降低。

　　与布加替尼相比，色瑞替尼活性降低程度更大的 ALK 突变包括 L1198F 和 L1152R/P。虽然这两种化合物具有相同的双苯胺嘧啶核心和 C5 上的氯原子，但色瑞替尼在 C2 苯胺上具有异丙氧基取代基，在 C4 苯胺上具有异丙砜官能团，这两种化合物都为色瑞替尼创造了独特的敏感性。例如，虽然 布加替尼的较小的甲氧基取代基与铰链残基 L1198 突变为更大的苯丙氨酸在很大程度上兼容，但色瑞替尼的异丙氧基取代基则不然。此外，色瑞替尼的 C4 苯胺上的异丙砜官能团促进了通过 L1152 和 F1127 之间的疏水相互作用稳定的 P 环构象，使色瑞替尼（而不是布加替尼）对破坏这种相互作用的突变高度敏感。

　　ALK 突变 I1171N 和 V1180L 显着减弱艾乐替尼的效力，但对布加替尼的效力具有更温和的 (I1171N) 或无 (V1180L) 影响。共晶结构的比较表明，艾乐替尼更深入地结合到 ALK 结合袋中，部分是通过 I1171 和 V1180 与侧链腈官能团的相互作用，而布加替尼与这些残基的相互作用最小。最后，与布加替尼相比，G1202R 突变对艾乐替尼的结合作用更显着，这主要是由于它们的化学支架不同。虽然这种突变与两种抑制剂上存在的扩展增溶基团在空间上发生冲突，但艾乐替尼具有刚性四环核心和降低的旋转灵活性，会经历更大的效力损失。更多详情可咨询下方微信。