甲磺酸伊马替尼抑制尿酸结晶诱导的痛风性关节炎

　　痛风性关节炎是由单钠尿酸盐 (MSU) 晶体在关节中沉积引起的。尽管痛风有许多治疗选择，但对于对当前疗法无反应的患者，仍然非常需要替代疗法。酪氨酸激酶抑制剂已在抗体依赖性关节炎和类风湿性关节炎的实验模型中显示出治疗益处，但迄今为止，尚未评估此类抑制剂对痛风性关节炎的潜在影响。在这里，我们证明用酪氨酸激酶抑制剂甲磺酸伊马替尼（伊马替尼）治疗可以抑制将 MSU 晶体注射到皮下气囊或野生型小鼠的踝关节中引起的炎症。此外，伊马替尼治疗还很大程度上消除了在IL-1R1-/-或套件W-sh/W-sh小鼠，表明该药物可以抑制不依赖 IL-1 的途径以及不依赖肥大细胞的途径，这有助于该模型中的病理学。伊马替尼治疗不仅在 MSU 晶体前给药时预防脚踝肿胀和滑膜炎症，而且在注射 MSU 晶体后给药时也减少了这些特征，这是一种更接近于急性痛风发作后进行治疗的临床情况的治疗方案.最后，我们还评估了在该急性痛风模型中局部关节内注射伊马替尼负载的聚（乳酸-共-乙醇酸）（PLGA）纳米颗粒的效率。用低剂量的这种长效伊马替尼：PLGA 制剂治疗能够减少治疗方案中的脚踝肿胀。

　　在这项研究中，我们证明了酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼可以在气囊模型和急性痛风模型中抑制 MSU 晶体诱导的炎症。在这些模型中，用伊马替尼对小鼠进行口服或腹腔内治疗在很大程度上防止了脚踝肿胀和白细胞募集。在治疗方案中，伊马替尼在抑制这些特征方面仍然有效，在该治疗方案中，该药物是在注射 MSU 晶体后给予的，此时脚踝已经出现明显肿胀。重要的是，在治疗方案中，局部注射由低剂量伊马替尼组成的长效药物制剂足以减少治疗方案中的脚踝肿胀。

　　伊马替尼治疗可减少自身免疫性关节炎小鼠模型的病理学，并且与人类病例报告中类风湿性关节炎症状的改善有关。伊马替尼在这些环境中的作用机制在很大程度上仍然未知，但多条证据表明该药物可以抑制多种细胞反应，这些反应在驱动关节炎中起关键作用，包括抑制肥大细胞活化（通过其对 KIT 的影响）。我们最近发现肥大细胞和肥大细胞衍生的 IL-1β 是 MSU 晶体诱导小鼠踝关节肿胀的重要因素。因此，抑制肥大细胞活化可能有助于伊马替尼在这种急性痛风模型中的抗炎作用。在注射 MSU 晶体后 24 小时，伊马替尼治疗对滑膜组织中肥大细胞的数量或分布没有明显影响（数据未显示）。此外，我们发现伊马替尼可以抑制遗传性肥大细胞缺陷型KitW-sh/W-sh小鼠的残余关节炎，表明该药物能够阻断 MSU 晶体诱导的关节炎的肥大细胞非依赖性途径。

　　MSU 晶体诱导的炎症取决于 IL-1β。然而，我们报告说，在这种急性痛风模型中，与 WT 小鼠相比，缺乏 IL-1 受体 IL-1R1 的小鼠的踝关节肿胀减少，但仍显着。值得注意的是，在注射 MSU 晶体后 24 小时，IL-1R1-/-小鼠在踝关节滑膜中出现大量白细胞浸润，这表明不依赖 IL-1 的途径也有助于这种 MSU 诱导的炎症。我们在这里确认IL-1R1-/-当注射高剂量的 MSU 晶体 (2 mg) 时，小鼠会出现明显的脚踝肿胀。重要的是，用伊马替尼治疗IL-1R1-/-小鼠抑制了与暴露于这种高浓度晶体相关的踝肿胀和白细胞浸润，表明该药物可以抑制导致关节炎的 IL-1 非依赖性途径。痛风模型。

　　使用高剂量伊马替尼进行长期口服治疗会引起广泛的副作用。因此，我们使用由封装在可生物降解的 PLGA 纳米颗粒中的低剂量伊马替尼组成的药物长期制剂测试了局部治疗急性痛风发作的效率。将药物加载到 PLGA 纳米颗粒中不仅可以延长药物在体内的半衰期，而且还可以使药物在较长时间内缓慢释放。这种方法已成功用于在胶原蛋白诱导的关节炎和抗体诱导的关节炎模型中管理封装的蛋白质和药物。我们在此表明，在 MSU 晶体注射后关节内施用伊马替尼负载的纳米颗粒可以显着减少我们急性痛风模型中的踝关节肿胀。在注射了车载纳米颗粒的对侧踝关节中，踝关节肿胀仍然很严重。因此，我们的数据表明，伊马替尼可以在该痛风模型中局部实现其抗炎作用，其剂量在急性环境中给药时不太可能引起强烈的副作用。

　　总之，我们的研究结果表明，用酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼进行全身或局部治疗可以抑制小鼠急性痛风性关节炎。尽管在将小鼠中获得的结果外推到人类时应该小心，但我们的研究结果提出了酪氨酸激酶抑制剂（如伊马替尼）可能用于治疗人类急性痛风发作的可能性。微信扫描下方二维码了解更多：