飞尼妥/依维莫司可提高达沙替尼在胶质瘤中的疗效

　　儿童和成人高级别胶质瘤 (HGG) 经常携带PDGFRA改变。我们假设与飞尼妥/依维莫司联合治疗可通过组合协同作用和增加达沙替尼的肿瘤积累来提高达沙替尼在 PDGFRα 驱动的神经胶质瘤中的疗效。我们在 HGG 的体外和体内人类和小鼠模型中进行了剂量反应、协同作用、P-糖蛋白抑制和药代动力学研究。6 名复发性 PDGFRα 驱动的神经胶质瘤患者接受了达沙替尼和依维莫司治疗。我们发现达沙替尼可有效抑制小鼠和人原代 HGG 细胞与多种PDGFRA的增殖改动。在两种药物的低纳摩尔浓度下，达沙替尼与依维莫司在治疗 HGG 细胞时表现出协同作用，单独使用达沙替尼治疗后 mTOR 信号传导持续减少。长期暴露于依维莫司显着改善了达沙替尼的 CNS 保留并延长了 PPK 荷瘤小鼠（突变体TP53、突变体PDGFRA、H3K27M）的生存期。6 名患有胶质瘤的儿科患者耐受这种组合，没有明显的不良事件，4 名患有复发性疾病的患者（n= 4) 的中位总生存期为 8.5 个月。我们的研究结果表明，依维莫司增强了达沙替尼治疗 PDGFRα 驱动的 HGG 的疗效，并为改善该患者群体的靶向治疗提出了一条有希望的途径。

　　我们的研究表明，飞尼妥/依维莫司提高了达沙替尼治疗 PDGFRα 驱动的胶质瘤的疗效。尽管对于我们的异质连续病例很难进行反应归因，但我们对这种治疗组合的早期临床经验表明，与历史对照相比，该治疗方案和 OS 在疾病进展后具有出色的耐受性。据我们所知，依维莫司和达沙替尼的联合治疗以前没有在胶质瘤肿瘤模型或患者中进行过测试。更广泛地说，我们的研究结果表明，针对 HGG 改变的 TKI 治疗在与 mTOR 抑制剂联合使用时可能具有新的临床相关性。

　　重要的是，我们的小鼠 IUE 肿瘤模型实验表明，飞尼妥/依维莫司和达沙替尼在治疗 PDGFR 驱动的神经胶质瘤细胞方面具有改善的组合活性。这可能是由于对双重抑制的MAPK / mTOR的细胞增殖途径内的存在，依维莫司从单独达沙替尼治疗。提高细胞内达沙替尼浓度与直接抑制 mTOR 对肿瘤细胞毒性的归因很难完全区分。然而，我们发现低剂量 (10 nM) 的依维莫司治疗在体外没有 P-gp 抑制作用，而我们的治疗研究显示依维莫司在低至 1 nM 的剂量下对降低肿瘤细胞活力有显着贡献。鼠 PPK 细胞通过用于药物组合分析的 Chou-Talalay 中值效应方法显示达沙替尼/依维莫司协同作用。未来的机制研究可能会进一步阐明益处是否是累加的（而不是协同的）。

　　在我们的体内模型中，飞尼妥/依维莫司的给药使达沙替尼的肿瘤浓度高于治疗（IC50）水平，而这种增加需要持续（>24 小时）依维莫司暴露。这一要求可能与发生蛋白质水平变化（即降低的 P-gp 表达和/或活性）所需的时间有关。有趣的是，达沙替尼浓度在 CNS 肿瘤样本中的增加比在大脑本身中更显着。这可能是由于高级别肿瘤中 BBB 的破坏，导致更大的达沙替尼流入。事实上，我们的小鼠肿瘤具有高级特征，包括坏死和血管增殖，这可能影响了 BBB 的完整性。

　　尽管飞尼妥/依维莫司可能有助于防止达沙替尼从脑实质和肿瘤细胞中流出，但达沙替尼的疗效最终将取决于细胞对其的敏感性，这可能因细胞表达的PDGFRA改变的类型而异。每个神经胶质瘤中的PDGFRA改变可以极大地促进对达沙替尼的敏感性。我们的 PPK 细胞携带复发性PDGFRAD842V 突变（患者 UMPED52 也是如此），并且响应达沙替尼显示出纳摩尔的增殖减少。先前的研究表明 D842V 突变体对达沙替尼的敏感性不同，包括PDGFRAD842V 突变体正常人星形胶质细胞 (NHA)对达沙替尼的敏感性降低。然而，已经在胃肠道间质瘤 (GIST) 中证明了 D842V 突变激酶活性的纳摩尔级降低。值得注意的是，我们基于 IUE 的 PPK 细胞保留了内源性 WTPDGFRA，这可能有助于肿瘤增殖和达沙替尼敏感性。未来的研究将继续阐明各种PDGFRA改变对达沙替尼敏感性的反应，但我们相信我们的数据证明了这种双重疗法在PDGFRA突变和扩增的神经胶质瘤中的前景。

　　迄今为止，针对 PDGFRα 驱动的 HGG 的靶向治疗未能改善成人和儿童患者的预后。这一缺点暴露了这些患者群体需要新的精准医疗方法。我们的研究证实，达沙替尼有效抑制PDGFRA，并且达沙替尼和飞尼妥/依维莫司的持续共同给药允许额外的组合疗效和改善 CNS 渗透的潜力。达沙替尼和依维莫司的组合代表了成人和儿童 HGG 治疗的新途径，这些药物的共同给药重新开启了达沙替尼成为 PDGFRα 驱动的神经胶质瘤有效疗法的可能性。微信扫描下方二维码了解更多：