依维莫司(everolimus)暴露与毒性关系

　　依维莫司（everolimus）是一种 mTOR 抑制剂，用于治疗不同的实体恶性肿瘤。许多接受登记的固定 10 mg 剂量每天一次治疗的患者由于严重的不良事件需要中断、减少或停止治疗。本研究确定了全身性依维莫司暴露与毒性之间的相关性。此外，还探讨了不同协变量对依维莫司药代动力学 (PK) 的影响。

　　方法

　　42 名晚期甲状腺癌患者接受了 10 mg 依维莫司治疗，每天一次。在第 1 天和第 15 天进行系列药代动力学采样。随后，使用 NONMEM 开发了一个群体 PK 模型，以估计用于分析暴露-毒性关系的个体 PK 值。此外，该模型用于研究患者特征和遗传多态性对依维莫司 PK 相关酶编码基因的影响。

　　结果

　　在治疗期间的任何时间因毒性而需要减少剂量 (n= 18) 的患者依维莫司暴露量显着增加 [平均 AUC0-24(SD) 600 (274) 与 395 (129) μg h/L，P= 0.008] 比没有减少剂量的患者 (n= 22)。在四级有序逻辑回归分析中发现依维莫司暴露与口腔炎之间存在显着关联（P= 0.047）。ABCB1基因中至少一种 TTT 单倍型的存在与依维莫司暴露量减少 21% 相关。

　　结论

　　目前的研究表明，剂量减少和依维莫司（everolimus）引起的口腔炎与癌症患者全身性依维莫司药物暴露密切相关。我们的研究结果证实了另一项针对癌症患者的研究的观察结果，并向我们表明依维莫司是癌症患者个体化给药的良好候选者。

　　这项研究主要是为了评估依维莫司（everolimus）暴露与毒性之间的相关性。结果表明，因毒性而减少依维莫司剂量的患者的药物暴露量明显高于无需减少剂量的患者。此外，依维莫司暴露与口腔炎的概率相关，3 级口腔炎患者的依维莫司暴露是≤2 级口腔炎患者的两倍。此外，我们发现ABCB1基因中至少存在一个 TTT 等位基因与由于吸收减少导致依维莫司暴露量降低有关。

　　目前发现依维莫司（everolimus）暴露与毒性和口腔炎引起的剂量减少之间存在明确关系，这与其他接受依维莫司治疗的癌症患者的研究结果一致。此前，已有研究表明，依维莫司暴露量增加两倍，患者发生≥3 级肺部事件、≥3 级口腔炎和≥3 级代谢事件的风险分别增加 1.9 倍、1.5 倍和 1.3 倍晚期实体瘤。目前的分析无法证实早期发现的依维莫司暴露与肺炎的关联，但这可能是由于我们研究队列中的肺炎患者数量有限。

　　依维莫司（everolimus）的固定 10 mg 给药方案基于其安全性以及其对肿瘤和皮肤活检中 mTOR 依赖性途径的药效学影响。这些研究表明，基于完全抑制丝氨酸/苏氨酸激酶 p70S6 激酶 (S6K1) 或磷酸化 eIF-4G (peIF-4G) 的剂量，每日剂量≥5 或 ≥10 mg，它们都是 mTOR 的下游靶标。由于 peIF-4G 的抑制作用仅在 10 毫克剂量水平下才能完全抑制，因此建议在未来的临床研究中使用 10 毫克每天一次的时间表。然而，这种抑制 eIF-4G 差异的临床相关性尚不清楚，应进一步研究，因为更高的剂量也会引入更多的毒性。

　　本研究强调了依维莫司 PK 的高患者间变异性，这与之前的观察结果一致。这也类似于其他用于治疗癌症的口服靶向疗法如酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的 PK 变异性。对于 TKI，全身药物暴露与疗效或毒性终点之间关系的证据正在增加。目前可用的数据表明，个体化给药方法在某些情况下似乎是合理的，并且不同的研究支持 TKI 个体化给药方法的可行性 。

　　总之，这项研究表明，使用新开发的群体 PK 模型，依维莫司（everolimus）暴露与癌症患者因毒性和口腔炎而导致的剂量减少之间存在明显关联。我们的研究结果证实了另一项针对癌症患者的研究的观察结果，并向我们表明依维莫司是癌症患者个体化给药的良好候选者。微信扫描下方二维码了解更多：