帕唑帕尼(pazopanib)的暴露与生存分析

　　帕唑帕尼（pazopanib）是一种血管生成抑制剂，被批准用于治疗肾细胞癌和软组织肉瘤。一项临床试验的事后分析证明了帕唑帕尼谷浓度 (Cmin) 与治疗效果之间的关系。本研究的目的是探索帕唑帕尼在真实世界患者队列中的药代动力学和暴露-生存关系。

　　患者和方法

　　包括至少具有一种可用的帕唑帕尼血浆浓度的肾细胞癌和软组织肉瘤患者。使用计算的 Cmin值和 > 20 mg/L 的阈值，进行单变量和多变量暴露-存活分析。

　　结果

　　纳入 61 名患者，其中 16.4% 使用 800 mg 固定剂量方案暴露不足（平均 Cmin< 20 mg/L）。在单变量分析中，Cmin > 20 mg/L 与肾细胞癌患者（34.1 对 12.5 周，n = 35，p = 0.027）和总体人群（25.0 对 8.8 周，n = 61，p = 0.012），但不在肉瘤亚组中（18.7 对 8.8 周，n = 26，p = 0.142）。在多变量分析中，Cmin > 20 mg/L 与 肾癌0.25 (p= 0.021) 的风险比相关，0.12 (p = 0.011) 肉瘤和 0.38 (p = 0.017) 在汇总分析中。

　　结论

　　该研究证实，帕唑帕尼（pazopanib） Cmin > 20 mg/L 与肾癌患者更好的无进展生存期相关，并且在肉瘤患者中也存在类似趋势。帕唑帕尼的Cmin监测可以帮助识别低 Cmin 的患者，他们可能适合在较高剂量下进行个体化治疗。

　　帕唑帕尼（pazopanib）以固定的 800 mg 剂量给药，仅在严重毒性的情况下进行调整。然而，根据现有数据，这可能会导致部分患者的治疗效果欠佳。我们现在在一个未选择的队列中显示，大约 16.4% 的患者使用帕唑帕尼固定给药方案暴露不足，该方案应用了> 20 mg/L的预定义 Cmin目标。

　　除性别和年龄外，没有发现与帕唑帕尼 Cmin显着相关的临床特征。一般来说，临床特征预测哪些患者出现低 Cmin 的能力是有限的。这强调了常规帕唑帕尼 Cmin监测的相关性，因为无法利用临床和人口统计学特征来识别具有较低疗效风险的亚组。此外，在日常护理过程中会仔细监测潜在相互作用药物的使用，因此无法确定同时使用的药物对 PK 暴露的影响。

　　我们证明，在肾癌患者中，Cmin > 20 mg/L 与更长的无进展生存期显着相关（34.1 周 vs. 12.5 周）。因此，我们的数据证实了 Suttle 等人的研究结果。在一个独立的患者队列中。

　　由于在软组织肉瘤的关键 II 期试验中没有进行药代动力学采样，尚未提出肉瘤中的帕唑帕尼（pazopanib）暴露阈值。这是第一项调查肉瘤暴露与生存之间关系的研究。然而，可能由于我们队列中肉瘤亚组的规模有限以及帕唑帕尼对肉瘤的影响相对较小，我们的结果在单变量分析中没有达到统计学意义（18.7 周对 8.8 周的无进展生存期，p = 0.142 ）。单变量暴露-生存分析缺乏意义的另一个可能解释可能是肉瘤亚型的多样性。因此，这种异质性可以解释疾病亚型之间反应率和反应持续时间的差异。然而，在肉瘤的多变量分析中，Cmin > 20 mg/L患者的无进展生存期差异具有统计学意义（p = 0.011）。

　　总之，在目前批准的固定剂量方案中，16.4% 的接受帕唑帕尼（pazopanib）治疗的患者的相关亚组在常规护理中暴露不足，并且可能面临治疗效果欠佳的风险。

　　我们的研究进一步证实，先前确定的 Cmin > 20 mg/L阈值与肾细胞癌患者较长的无进展生存期有关（34.1 周 vs. 12.5 周，n = 35，p = 0.027）。此外，探索性分析指出，在软组织肉瘤患者中，无进展生存期增加与暴露量增加之间存在类似关联（18.7 周 vs. 8.8 周，n = 26，p = 0.142）。

　　帕唑帕尼（pazopanib）的血浆 Cmin监测可以帮助识别低 Cmin 的患者，他们可能适合接受更高剂量的治疗。微信扫描下方二维码了解更多：