依鲁替尼Ibrutinib在3期研究中试验后出现的新的情况

　　随着 RESONATE-2 研究的长期随访，单药依鲁替尼（Ibrutinib）继续在老年患者中显示出显着和持久的临床益处，包括具有高风险预后特征（TP53突变、del(11q) 和/或未突变的 IGHV）。在延长的治疗时间内没有出现新的安全信号，许多事件随着时间的推移而减少。这是迄今为止在 3 期研究中接受 BTK 抑制剂一线治疗的患者最长的随访报告。

　　在长达 66 个月的随访中，依鲁替尼组未达到研究者根据 iwCLL 标准评估的中位 PFS 为 15 个月（95% CI ）在苯丁酸氮芥组中。依鲁替尼治疗期间的 PD 发生率较低；只有 8/136 (6%) 的患者在接受依鲁替尼治疗时出现进展，这意味着与 PD 相关的 BCR 通路突变发生率较低。与苯丁酸氮芥相比，一线依鲁替尼的 PFS 改善仍然持久，进展或死亡风险降低 85% 就是证明。因此，当比较研究之间的相似时间点时，依鲁替尼的 3 年 PFS 率（82%）高于苯丁酸氮芥（25%），并且似乎高于先前报道的 FCR 一线化学免疫治疗的比率（70%）或与 CLL10 研究相比，老年患者群体中的 BR (55%)，尽管 CLL10 中未突变 IGHV 的患者比例高于当前研究。在 CLL11 研究中，与苯丁酸氮芥联合奥比妥珠单抗 (<40%) 相比，依鲁替尼的 3 年 PFS 率在年龄较大、体质较差的患者中似乎也更有利 [5]。

　　此外，与苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼显着改善了 del(11q) 或未突变 IGHV 高危患者的 PFS。尽管 del(11q)或未突变 IGHV的存在在化学免疫治疗环境中导致不良结果，但我们观察到，与 del(11q) 或未突变 IGHV 患者相比，依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比可延长 PFS。具有 del(11q)、未突变 IGHV 或TP53复合高预后风险基因组学的患者伊布替尼显着改善了突变的 PFS，与苯丁酸氮芥相比，PD 或死亡风险降低了 92%。然而，当单独评估这些高危因素（del[11q]、未突变的 IGHV 或TP53突变）时，接受依鲁替尼治疗的患者的 PFS 没有有意义的差异。考虑到 del(17p) 的预后意义和与TP53突变的频繁重叠，排除 del(17p) 患者是该分析的一个重要限制。总之，我们的结果表明，与化学免疫疗法不同，这些高风险预后特征可能对依鲁替尼介导的 BCR 通路抑制没有有意义的预后价值。

　　交叉研究分析表明，当伊布替尼用作初始治疗与作为后期治疗相比时，临床益处最高，本研究表明这些结果在一线环境中超过 5 年的持久性跟进。接受一线治疗的患者的真实世界研究，包括因年龄 <65 岁或存在 del(17p) 而被排除在 RESONATE-2 之外的患者，显示出相似的反应率（71-82% vs 92% ) 和因 AE 引起的停药比例（51-63% 对 52% 的停药患者）作为本研究。

　　其他随机试验发现，与单药依鲁替尼相比，在一线治疗和复发/难治性患者或有 del(17p) 或TP53突变的高危患者中，与单药依鲁替尼相比，在依鲁替尼中加入利妥昔单抗不会增加 PFS。线治疗。在依鲁替尼加奥比妥珠单抗的 iLLUMINATE 研究中，del(11q) 患者和未突变 IGHV 患者也未达到中位 PFS，类似于我们在此报告的单药依鲁替尼。3）。这些具有 del(11q) 和 IGHV 突变状态的结果在不同患者群体中以及作为单一药物或联合治疗方案的另外两项 3 期 依鲁替尼研究中也是一致的。对三项 3 期随机研究（RESONATE、RESONATE-2 和 HELIOS）的汇总分析进一步表明，del(11q) 和未突变的 IGHV 的预后危险因素传统上与 CLL 患者的较差预后相关，但对依鲁替尼治疗的预后意义较小在没有 del(17p) 的患者中。

　　我们的结果还表明，随着时间的推移，一线依鲁替尼的反应深度有所提高。研究者评估的依鲁替尼治疗患者的 CR/CRi 率从初步分析时的 11%（中位随访 18.4 个月）提高到中位 5 年随访后的 30%。此外，我们继续观察到使用依鲁替尼后贫血和血小板减少症的持续改善，这是 CLL 患者开始治疗的重要且常见的原因。这些改善可能有助于缓解疲劳，疲劳是 CLL [ 29] 患者，尤其是高龄和多种合并症患者的症状负担和生活质量下降的主要组成部分]。鉴于 CLL 患者可能会继续使用依鲁替尼多年，治疗期间生活质量的持久改善是一个重要目标。在这项研究中，依鲁替尼治疗改善了患者报告的结果和通过延长随访持续的疾病相关症状，而苯丁酸氮芥治疗的患者报告的生活质量结果恶化，因为 PD 发生得更早且更频繁。

　　由于大多数 CLL 患者（包括本研究中的患者）都是老年人，并且对毒性的耐受性可能较低，因此长期使用具有可耐受安全性的治疗至关重要。其他 CLL 疗法已观察到晚期高级别毒性。在这项研究中，在对接受依鲁替尼治疗的患者进行长期随访后，未发现意外的 AE。患者在延长治疗期间继续经历新的不良事件，其中一些不良事件表现为晚期事件，例如白内障、跌倒和带状疱疹，尽管无法完全解释老龄化对延长随访的患者群体的影响。在 RESONATE-2 的初步分析（中位随访时间，18 个月）中，三种最常见的 AE 是腹泻（42%）、疲劳（30%）和咳嗽（22%），而在目前中位随访 5 年的分析中（约 3.3 倍的依鲁替尼暴露时间），这些 AE 仍然分别是 50%、36% 和 36% 的患者中最常见的事件。与在 3 期 ECOG1912 研究中接受伊布替尼联合利妥昔单抗治疗且中位随访时间较短为 33 个月的年轻入组患者群体相比，在 RESONATE-2 中接受伊布替尼治疗的患者更多（约 1.8 倍于伊布替尼的暴露时间）经历分级≥3 AEs（83% 对 58%），尽管与 ECOG1912 中的 FCR 队列相比，依鲁替尼联合利妥昔单抗队列中≥3 级 AEs 的频率较低（58% 对 72%）。与 ALLIANCE 研究中相似的患者群体相比，在 RESONATE-2 中接受 依鲁替尼治疗的患者出现 ≥ 3 级高血压的人数少于 ALLIANCE 研究中 依鲁替尼治疗的患者（8% 对 29%），尽管随访时间不同（中位数：分别为 60 个月和 38 个月）。

　　随着针对 CLL 的新型药物的不断开发，长期数据对于指导实践至关重要。针对 CLL 正在开发的其他 BTK 抑制剂已显示出令人鼓舞的疗效，但尚未获得随机比较研究的结果，并且这些药物缺乏长期的安全性和有效性数据。在这里，我们证明，经过中位 5 年的随访，超过一半的 CLL/SLL 患者能够接受依鲁替尼单药的长期持续一线治疗，并且具有持续的疗效获益（70%依鲁替尼治疗的患者估计无进展），包括——重要的是——具有高风险预后特征的患者，如 del(11q) 或未突变的 IGHV。更多详情可咨询下方微信。