甲状腺未分化癌 (ATC) 是最具侵袭性的甲状腺癌。尽管它的发病率很低，但由于它对当前的治疗方法有抵抗力，它导致与甲状腺癌相关的死亡人数不成比例。迫切需要新的可操作目标来延长患者的生存期并提高他们的生活质量。RB1肿瘤抑制因子的丢失和突变在 ATC 中是罕见的事件，这表明直接抑制负责 RB 磷酸化和失活的细胞周期蛋白 D/CDK4 复合物的疗法可能对这种肿瘤类型有效。事实上，我们发现 CDK4/6 抑制剂帕博西尼（palbociclib）强烈抑制所有RB1的增殖测试的野生型 ATC 细胞系。在异种移植模型中还在体内观察到功效。然而，ATC 细胞迅速对帕博西尼产生耐药性。耐药性与细胞周期蛋白 D1 和 D3 水平升高有关。为了对抗 cyclin D 过表达，我们测试了将 palbociclib 与 PI3K/mTOR 双重抑制剂 omipalisib 组合的效果。联合治疗协同减少细胞增殖，即使在不携带 PI3K 激活突变的细胞系中也是如此。更重要的是，低剂量组合在抑制异种移植模型中的肿瘤生长方面非常有效。因此，联合 PI3K/mTOR 和 CDK4/6 抑制是一种非常有前景的治疗侵袭性、治疗抵抗性甲状腺癌的新方法。
尽管最近在接受达拉非尼和曲美替尼联合治疗的 60% 以上的 BRAF 突变患者中观察到持久反应，但 ATC 的治疗选择仍然极为有限。与 ATC 诊断相关的令人沮丧的预后，包括面对多模式治疗的中位总生存期仅为 9 个月，突显了迫切需要可以为患者提供延长生存期的其他可操作目标。
最近对 ATC 基因组的大规模分析突出显示了 ATC 的一个特征，即RB1抑癌基因的低突变率。这一概念代表了我们研究的基本原理，旨在研究 palbociclib 的功效，这是一种最近被 FDA 批准用于治疗 ER+ 乳腺癌的 CDK4/6 抑制剂，作为 ATC 的一种新的有效治疗选择。
我们的细胞培养数据清楚地表明，在每个具有野生型RB1等位基因的 ATC 细胞系中，CDK4/6 抑制作为单一疗法在促进细胞周期停滞方面非常有效，EC50 在低到中纳摩尔范围内。此外，帕博西尼在 ATC 的异种移植模型中显示出优异的肿瘤抑制活性。虽然之前的一份报告已经分析了不同 CDK4/6 抑制剂 ribociclib 在两种 BRAF 突变 ATC 细胞系中的功效，但我们的研究将这一分析扩展到更大的 ATC 细胞系，代表在人类患者中发现的所有常见驱动突变。重要的是，我们没有发现携带BRAF或BRAF 激活突变的细胞对 palbociclib 的反应有任何差异。PIK3CA，而 RAS 突变系的敏感性稍差，这与其较高的CDK4表达水平相关。事实上，CDK4表达（但不是CDK6或RB1的表达）被发现与细胞对帕博西尼的敏感性负相关。
我们的细胞培养和体内数据强烈支持 PI3K/mTOR 抑制在增强 palbociclib 的生长抑制活性和防止耐药性发展中的作用。有两点值得特别注意：i）这种组合即使在没有突变激活 PI3K 的细胞中也有效，表明它可以具有广泛的临床应用；ii) 尽管显着减少常用剂量（palbociclib 为 30%，omipalisib 为 70%）以避免毒性，但联合治疗不仅在防止发展中肿瘤的生长方面非常有效，而且在防止更大、良好的肿瘤生长方面也非常有效。确定的病变。
尽管在我们开始实验后，由于疗效欠佳而停止了 omipalisib 的临床开发，但这些数据代表了测试目前正在进行临床试验的新型双重抑制剂的坚实理由。此外，未来的研究将需要评估选择性 PI3K 与 mTOR 抑制联合帕博西尼在 ATC 中的相对疗效。
最近的研究提供的证据表明，除了对肿瘤有直接影响外，CDK4/6 抑制剂帕博西尼（palbociclib）可能会影响肿瘤免疫微环境中的细胞，特别是 NK 细胞的浸润和 T 细胞的激活。使用我们的 ATC 免疫活性同基因模型的未来研究将解决这种机制在 ATC 中的相关性。
总之，我们的研究结果表明，CDK4/6 和 PI3K/mTOR 联合抑制在体外和体内对多种 ATC 细胞系和相关的临床前异种移植模型具有协同作用，并且它代表了一种治疗致命疾病的新方法这需要在临床环境中进行及时评估。微信扫描下方二维码了解更多：
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