密妥坦/米托坦短期小剂量治疗致神经系统不良事件

　　几十年来，低剂量米托坦（密妥坦）已广泛用于晚期肾上腺皮质癌 (ACC) 患者，与高剂量方案相比，它表现出良好的安全性。米托坦的临床疗效和毒性与其血药浓度密切相关，建议进行治疗药物监测（TDM）。到目前为止，还没有发表与低剂量米托坦短期治疗后毒性血浆水平相关的严重药物不良反应 (ADR)。

　　一名 50 岁的中国女性在接受低剂量米托坦治疗 4 个月后出现严重的神经系统不良事件，其血浆毒性水平为 42.8 mg/L。在治疗过程中，没有其他药物会导致神经系统不良事件。因此，我们怀疑与有毒血浆水平相关的米托坦副作用高度敏感性。停止米托坦的治疗。

　　结果：1个半月后，米托坦血药谷浓度降至18.7 mg/mL，停药后神经系统症状逐渐好转。

　　本病例首次报道了 ACC 患者短期使用小剂量米托坦（密妥坦）辅助治疗引起的严重神经系统不良事件，表明早期使用低剂量方案也可能发生潜在的严重 ADR治疗阶段。TDM 和早期识别可能会产生有利的结果。

　　罕见病是世界范围内的公共卫生问题，尤其是在世界上人口最多的国家中国。中国罕见病治疗最紧迫的问题是孤儿药供应有限。然而，现在已经取得了进展，外国孤儿药将合法上市。2018年以来，有37种急需的孤儿药符合国家药品监督管理局加快简化审批条件。特别是我院（北京协和医院）2019年通过绿色通道审批程序合法采购米托坦片。

　　米托坦（密妥坦）于 2004 年在欧洲被批准为一种用于治疗不可切除、复发或转移性 ACC 的孤儿药。最近表明，米托坦单药治疗的客观反应高达 20% 的晚期 ACC 患者，无进展生存期和总生存期分别为 4.1 个月和 18.5 个月。虽然它已经使用了很长时间，但它的药理特性和确切的作用机制仍然存在争议，有待更多探索。以前的研究表明，米托坦对肾上腺皮质诱导有直接的细胞毒作用。束状带和网状带的局灶性变性。此外，它表现出肿瘤特异性，因为它的肾上腺素溶解作用似乎因皮质醇分泌肿瘤中 CYP11B 活性的存在而增强。[23]体外数据还表明，米托坦可以通过诱导人 ACC 细胞中的细胞色素 C 氧化酶缺陷和抑制甾醇-O-酰基转移酶 1 来改变线粒体呼吸链活性，从而诱导 ACC 细胞中的内质网应激，进而导致细胞凋亡.[24]目前，没有可用的药理学选择比米托坦更好，并且药物的功效取决于达到大于或等于 14 mg/L 的治疗血浆水平。然而，据报道，当血浆米托坦水平超过 20 mg/L 时，神经毒性显着增加。因此，目前建议使用米托坦血浆监测以将血浆水平定位并维持在 14 至 20 mg/L 之间。

　　米托坦（密妥坦）是一种高亲脂性药物，组织分布广，终末半衰期长，长期治疗后可达到稳态。事实上，已经提倡使用高剂量方案以使血浆米托坦浓度迅速升高，以避免药物活性的任何延迟。然而，与这种方案相关的毒性是值得关注的。在接受大剂量米托坦治疗的患者中报告了毒性不良反应，而对小剂量米托坦的治疗关注较少，尤其是在治疗的早期阶段。据我们所知，米托坦的毒性血浆水平和相关的神经毒性以前没有报道过。我们的案例与米托坦代谢的个体差异和其他未知因素影响血浆浓度的概念一致，尤其是在治疗的第一阶段。 [27,28] 在这种情况下，患者在出现神经系统副作用之前只服用了 2 种药物（醋酸氢化可的松和米托坦）。考虑到醋酸氢化可的松在长期治疗中的良好安全性和有毒的米托坦浓度（42.8 mg/L），我们排除了醋酸氢化可的松的贡献。尽管本病例报告存在一些局限性，例如缺乏药物遗传学研究，但本病例呼吁关注低剂量米托坦治疗早期的严重不良反应和毒性血浆水平，并加强米托坦 TDM 的价值，不仅为了最大限度地提高治疗效果，而且为了最大限度地减少严重毒性的发生率。应在神经毒性情况下进行密切的 TDM，以评估患者对米托坦的暴露情况。最后，

　　综上所述，本病例提供了低剂量米托坦（密妥坦）治疗 4 个月后的首例严重神经系统不良反应和相关的毒性血浆水平，这表明在低剂量米托坦治疗的早期阶段也可能发生严重毒性。我们的案例证明了米托坦 TDM 在避免药物毒性方面的有用性，即使在早期使用低剂量方案也是如此。微信扫描下方二维码了解更多：