密妥坦(mitotane)在肾上腺皮质癌中的作用机制

　　肾上腺皮质癌（ACC）是一种罕见的侵袭性内分泌肿瘤，起源于肾上腺皮质。正确的治疗策略需要内分泌学家、外科医生和肿瘤学家之间的多学科方法。手术是 ACC 的主要治疗方法，而源自杀虫剂二氯二苯三氯乙烷的密妥坦（mitotane）是 ACC 的主要药物治疗基础，因为它具有促肾上腺皮质激素的活性。然而，考虑到几项研究的回顾性，使用密妥坦作为辅助治疗仍然存在争议。一项前瞻性随机试验 (ADIUVO) 招募了中低复发风险的患者，正在评估在这种情况下使用密妥坦辅助治疗的效用。当密妥坦的血浆水平 >14 mg/L 时观察到治疗反应。然而，密妥坦治疗管理的主要困难与副作用和毒性风险有关，这与血浆水平>20 mg/L有关，这被认为是治疗窗口的上限。密妥坦治疗导致肾上腺功能不全，并且糖皮质激素替代疗法必须以比其他原发性肾上腺功能不全病因中使用的剂量更高的剂量给药。此外，还应考虑与密妥坦相关的其他内分泌副作用，特别是对甲状腺激素和睾酮代谢的影响。等待关于分子靶点的新医学策略，必须通过前瞻性试验来优化现有知识，并且考虑到该疾病的罕见性，内分泌学家和肿瘤学家之间的合作研究是必要的。密妥坦治疗管理的主要困难与副作用和毒性风险有关，这与血浆水平>20 mg/L有关，这被认为是治疗窗口的上限。

　　密妥坦（mitotane）是一种肾上腺细胞溶解药物，是美国食品和药物管理局和欧洲医学执行机构批准的用于治疗 ACC 的唯一治疗选择。它源自杀虫剂滴滴涕，大约 70 年前，它被认为是一种选择性损害肾上腺皮质组织的药剂。自 1959 年以来，密妥坦一直用于治疗无法手术的 ACC，但其在延长生存期方面的作用仍有争议。

　　密妥坦（mitotane）敏感性因物种而异。毒性作用已在狗中得到广泛研究，狗是一种特别敏感的物种。在人类中，高剂量的密妥坦会导致肾上腺萎缩，而大鼠、小鼠、兔子和猴子则相对没有反应。在微观水平上，密妥坦可导致束状带和网状带的破坏；然而，它的肾上腺细胞溶解活性拯救了肾小球带，类固醇分泌的选择性损失仅限于受促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌控制的激素。在狗中，密妥坦给药会破坏约 6-10% 的病例中的肾小球带或减少醛固酮分泌储备。

　　在细胞水平上，可以在线粒体中观察到药物最重要的作用，而线粒体又在类固醇生成组织中呈现出独特的特征，并在向恶性肿瘤和细胞凋亡的演变中起关键作用。为了阐明密妥坦作用的分子机制，代谢组学和脂质组学技术已应用于人类 ACC 细胞系。这项研究表明，密妥坦在线粒体相关膜的功能障碍中发挥着关键作用。特别是，密妥坦（mitotane）诱导呼吸链受损，降低天冬氨酸，同时以时间和浓度依赖性方式增加谷氨酸含量。

　　此外，密妥坦（mitotane）降低了磷脂酰丝氨酸磷脂酰乙醇胺的比例，导致位于线粒体相关膜中的磷脂酰丝氨酸脱羧酶功能障碍。肝脏中发生的羟基化作用会产生密妥坦代谢物（分别为 o',p-DDA 和 o',p-DDE），从而产生药物的活性形式 o',p-DDA。

　　几种机制维持密妥坦对类固醇生成的抑制作用。对 ACC 细胞系 (NCI-H295R) 的体外研究显示细胞活力降低，caspase-3 和 -7 活性增加。此外，密妥坦导致两种细胞色素 p450（CYP11A1 和 CYP17A1）的 mRNA 水平降低，编码参与皮质醇和脱氢表雄酮硫酸生物合成的蛋白质。暴露于密妥坦后，转化生长因子 beta1 基因和蛋白激酶 A 调节亚基 PRKAR1A 的表达均降低。体外描述的 CYP11A1的抑制作用可能与胆固醇向孕烯醇酮的转化减少有关，这反过来又可以解释在使用密妥坦的患者中可以看到的高胆固醇血症病例。然而，先前的研究表明，高胆固醇血症可能依赖于与密妥坦诱导的 3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶 A-还原酶活性上调相关的胆固醇合成增加。

　　解决密妥坦（mitotane）对肾上腺类固醇生成影响的研究报告了密妥坦对 11β-羟化酶、3β-羟基类固醇脱氢酶和 18-羟化酶活性的抑制作用。相比之下，另一项研究没有发现人类 11-脱氧皮质醇代谢物排泄的任何变化，这表明 11β-羟化酶 (CYP11B1) 酶活性的显着变化是极不可能的。最近对 ACC 模型细胞系的一项研究表明，密妥坦-肾上腺细胞溶解活性和类固醇生成的下调可能是由于脂质诱导的内质网应激，通过抑制 sterol-O-acyltransferase-1 的活性。

　　除了抑制肾上腺皮质类固醇生物合成的多个酶促步骤外，密妥坦（mitotane）还能增加皮质醇结合球蛋白 (CBG) 和性激素结合球蛋白 (SHBG)。增加的 SHBG 和 CBG 基因表达和肝脏产生与需要存在雌激素受体 α 的机制有关。此外，密妥坦增加甲状腺素结合球蛋白并与甲状腺素竞争甲状腺素结合球蛋白位点。最后，由于密妥坦是肝细胞色素 CYP34A 的诱导剂，它可以干扰各种药物的代谢，包括抗高血压药、他汀类药物、抗生素、化疗药物和类香豆素类抗凝剂。应密切监测服用后一种药物的患者抗凝剂量需求的变化。

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