赛可瑞/克唑替尼作为ALK和ROS1重排癌症的新疗法

　　ALK 和 ROS1 重排分别在大约 5% 和 1% 的 NSCLC 患者中检测到，这构成了全世界的大量患者。赛可瑞/克唑替尼是一种有效的 ATP 竞争性 II 型氨基吡啶酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 ALK，已被 FDA 批准用于治疗 ALK 重排的 NSCLC。有趣的是，克唑替尼最初被设计用于靶向 c-Met 原癌蛋白。激酶抑制筛选试验表明，克唑替尼抑制了 102 种激酶中多达 13 种激酶（c-Met、ALK、RON、Axl、Tie-2、TrkA、TrkB、Abl、IRK、Lck、Sky、VEGFR2 和 PDGFRβ）的磷酸化活性。激酶测试。Met 扩增的 NSCLC 的临床前模型显示，添加克唑替尼可导致异种移植肿瘤消退。这些发现促进了对 Met 扩增患者的临床试验（NCT01121575）。Crizotinib 还抑制 ALK 重排淋巴瘤细胞的增殖，IC50约为 50 nM。在具有 H3122 细胞（EML4-ALK 变体 1 重排阳性的 NSCLC 细胞系）的异种移植模型中，克唑替尼治疗导致显着的肿瘤消退。除了克唑替尼，GSK1838705A、TAE684、CEP-14083、AP26113、ASP3026、NMS-E628 和其他可以对抗致癌 ALK 的强效酪氨酸激酶抑制剂仍在临床开发中。

　　在一项开放标签、多中心剂量递增的 I 期试验 (PROFILE 1001, NCT00585195) 后，赛可瑞/克唑替尼在 ALK 重排 NSCLC 中的潜在临床益处很快得到了认可。值得注意的是，在 2007 年发现 EML4-ALK 之前，患者已经被纳入克唑替尼研究的剂量递增阶段。共有 82 名 ALK 重排的 NSCLC 患者参加了 PROFILE 1001 试验并接受了克唑替尼治疗。克唑替尼从 50 mg 开始，每天一次，然后逐渐增加剂量。据报道，每天两次 250 mg 的克唑替尼剂量可实现 57% 的总体反应率 (ORR)，并具有可控制的轻度不良反应，并被定义为推荐的 II 期剂量。PROFILE 1001 试验的更新结果包括 9.7 个月的中位无进展生存期 (PFS) 和 6 个月和 12 个月的估计总生存期 (OS) 分别为 87.9% 和 74.8%。II 期克唑替尼试验（PROFILE 1005，NCT00932451）显示 ORR 为 60%，中位 PFS 为 8.1 个月。此外，一项 III 期克唑替尼试验（PROFILE 1007，NCT00932893）比较了克唑替尼与培美曲塞或多西他赛作为单药化疗方案在 NSCLC 患者中的疗效，这些患者在先前的铂类化疗后出现疾病进展，结果表明克唑替尼在 ALK- 治疗中优于标准化疗。重排的 NSCLC 患者，具有更高的 ORR（65%vs20%，P< 0.001），更长的 PFS（7.7vs3.0 个月，HR = 0.49，P< 0.001）和生活质量的显着改善。此外，最近发表的 PROFILE 1014 研究 (NCT01154140) 证明克唑替尼在既往未经治疗的晚期 ALK 重排 NSCLC 患者中优于标准一线培美曲塞-铂化疗。克唑替尼组的 PFS 为 10.9 个月，明显长于化疗组的 7.0 个月（HR = 0.45，P< 0.001）。克唑替尼组的 ORR 为 74%，而化疗组为 45%（P< 0.001），克唑替尼与肺癌症状的更大减轻和生活质量的更大改善有关。评估克唑替尼在 ALK 重排东亚 NSCLC 患者（NCT01639001）中的安全性和有效性的多中心 PROFILE 1029 研究目前正在进行中。不幸的是，在 PROFILE 1007 和 PROFILE 1014 研究中，克唑替尼组和化疗组的 OS 相似。克唑替尼惊人的临床疗效已在其他 ALK 重排的癌症中进行了测试。初步研究表明，在标准化疗后复发的 ALK 重排晚期 ALCL 患者对克唑替尼具有高且持久的反应。克唑替尼的 ORR 为 90.9%（11 人中有 10 人），4 名患者达到完全缓解。2 年的 OS 和 PFS 率分别为 72.7% 和 63.7%。Shapiro 及其同事描述了克唑替尼治疗 ALK 重排炎性肌纤维母细胞瘤 (IMT) 。一名携带 ALK 重排的 IMT 患者对克唑替尼有持续的部分反应，而 ALK 阴性 IMT 患者没有反应。这表明 ALK 重排的 IMT 沉迷于 ALK 介导的信号传导，使其成为这种独特分子亚型软组织肿瘤的潜在治疗靶点 (NCT00585195)。

　　幸运的是，赛可瑞/克唑替尼也是一种有效的 ROS1 抑制剂。14 例 ROS1 重排 NSCLC 患者的初步结果令人印象深刻，8 周时 ORR 为 57%，疾病控制率为 79%。最近发表的一项研究还表明，克唑替尼对 ROS1 重排的 NSCLC (NCT00585195) 非常有效。该研究在 PROFILE 1001 试验的扩展队列中招募了总共 50 名 ROS1 重排的晚期 NSCLC 患者。大多数患者之前接受过标准治疗，在试验期间每天两次接受 250 mg 克唑替尼治疗。该研究的以下发现特别令人感兴趣：3 名患者获得完全缓解，33 名患者获得部分缓解，9 名患者病情稳定，ORR 为 72%。克唑替尼还具有长期的临床益处，估计中位缓解持续时间为 17.6 个月，中位 PFS 为 19.2 个月。在本综述发表时，该试验仍在进行中，尚未达到中位 OS。据报道，其他激酶抑制剂，如 AP26113 是有效的 ROS1 抑制剂。已经计划在 ROS1 重排患者中进行 AP26113 的临床试验，并且热切期待该试验的结果。

　　ALK 和 ROS1 抑制有几个相似之处，例如首次反应的时间（两者的中位数为 7.9 周）和 ORR（分别为 61% 和 72%），并且癌症对赛可瑞/克唑替尼的反应与特定的 ALK 和 ROS1 基因无关他们拥有的重排。ALK 和 ROS1 重排的 NSCLC 患者之间的一个明显差异是克唑替尼治疗的 PFS。在 PROFILE 1007 和 PROFILE 1014 试验中，接受克唑替尼治疗的患者的平均 PFS 约为 9.3 个月（分别为 7.7 和 10.9 个月）。相比之下，ROS1 重排患者的估计 PFS 要长得多，为 19.2 个月，并且在数据截止时，仍有一半 ROS1 重排患者被跟踪以分析疾病进展。所以，与 ALK 重排的 NSCLC 患者相比，克唑替尼控制疾病的持续时间似乎要长得多，而且 ROS1 患者对克唑替尼的耐药性似乎要晚得多。虽然 FDA 对克唑替尼的批准目前仅涵盖 ALK 重排的 NSCLC，但有必要在 ROS1 重排的患者中进行进一步的临床试验，将克唑替尼与标准化疗进行比较。

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