索拉非尼/索拉菲尼剂量对毒性的影响

　　获得性逃避抵抗是使用酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 索拉非尼（索拉菲尼）治疗肝细胞癌 (HCC) 的主要限制。最近的研究结果表明，对索拉非尼的耐药性可能具有可逆的表型。此外，已经提出反应性丧失是由于患者中索拉非尼血浆水平的逐渐降低。在这里，使用局部晚期 HCC 的 Hep3B-hCG 原位人异种移植模型研究了可逆索拉非尼耐药性的可能机制。在标准和剂量递增索拉非尼治疗期间评估组织和血浆索拉非尼及其代谢物水平、下游抗肿瘤靶点和毒性。在接受 30 mg/kg 索拉非尼治疗的小鼠中，发现药物水平随时间显着下降，与耐药性的发生相一致，但与血浆相比，在组织中观察到更大程度的变化。皮疹还与药物水平相关，并且随着时间的推移其严重程度趋于降低。药物水平变化似乎部分依赖于肿瘤，包括诱导肿瘤 CYP3A4 代谢，单独的宿主预处理无法产生耐药性。索拉非尼从 30 增加到 60 mg/kg 提高了抗肿瘤功效，但由于体重过度减轻而使生存恶化。微血管密度受到索拉非尼治疗的抑制，但随着时间和剂量增加仍然受到抑制。总之，索拉非尼（索拉菲尼）对肿瘤 CYP3A4 的诱导是一种解释全身药物水平变异性的新机制。然而，系统性索拉非尼水平下降可能只是一种次要的耐药机制。

　　在最近的临床研究中，据报道，在患有 HCC 、黑色素瘤和其他实体瘤的一小部分患者中，疾病进展时索拉非尼（索拉菲尼）的暴露量下降了高达 50%。在接受 TKI 伊马替尼治疗的 GIST 患者中也有类似的观察结果，但与索拉非尼一样，其根本原因尚不清楚。在这里，临床观察在携带 HCC 异种移植物的小鼠中得到证实，并确定了可能的机制。然而，这种现象与可逆阻力的关系似乎很复杂。

　　随着时间的推移减少药物暴露的机制

　　在患者中，抗癫痫药物或利福平对 CYP3A4 的药理学诱导显着降低了索拉非尼的暴露量，表明这一代谢途径的关键作用。酮康唑或咪达唑仑对 CYP3A4 的抑制对暴露几乎没有影响，除了降低代谢物水平，鉴于只有 5% 的口服剂量被 CYP3A4 代谢，这是预期的。肿瘤中药物代谢的自动诱导在很大程度上是耐药性的一个未被充分认识的因素。体内首次发现索拉非尼对 CYP3A4 的肿瘤诱导可能导致药物水平下降。这一结果与 TKI 吉非替尼和舒尼替尼可诱导癌细胞系中 p450 酶 CYP1A1 表达的发现一致，而索拉非尼尚未证实这一点。尽管肝脏代谢起关键作用，但在治疗期间未观察到 CYP3A4 的肝脏诱导，这与先前的观察结果一致。

　　肿瘤 CYP3A4 诱导不能解释索拉非尼在无肿瘤小鼠中较弱的下降。其他因素，如药物结合血浆蛋白水平、肠道吸收减少和其他代谢途径（如 UGT1A9）的参与，可能导致宿主和患者中索拉非尼水平的变化。由于异种移植研究中小鼠的高肿瘤：体重比，此处可能夸大了肿瘤依赖性机制的重要性，进一步强调了后续研究的必要性。

　　此处使用的索拉非尼剂量 (30 mg/kg) 在转换为人体等效剂量后被认为较低。血浆浓度（~20,000 ng/mL）在小鼠研究范围内，但高于患者。在人类中，N-氧化途径比在小鼠中更明显，这通过此处观察到的 N-氧化物水平得到验证。尽管 CYP3A4 诱导可能预期更高的 %N-氧化物，但不能排除生成的代谢物被清除得太快而无法直接量化。或者，观察到的代谢物水平可能表明肿瘤对药物水平的影响很小。事实上，无论肿瘤是否存在，P-STAT3 和皮疹模式（潜在的药效学标志物）都是相似的，但药代动力学和药效学之间的关系可能很复杂。

　　剂量递增作为治疗策略

　　在选定的 RCC 和 HCC 患者群体中，缓慢增加索拉非尼（索拉菲尼）的剂量或在进展时增加剂量已证明具有耐受性和抗肿瘤活性。剂量递增也可用于重新建立足够的暴露水平。在这里，无论体重减轻情况如何，所有小鼠的剂量同时加倍。这并未证明是有效的：抗肿瘤活性增加但耐受性较差。血浆药物水平也低于预期，这在剂量递增的患者中很常见，这可能表明药物吸收饱或较高剂量的药物溶解度差。

　　根据此处提供的数据，治疗性血浆药物监测可能低估了组织内药物水平的变化，这可能意味着错过了优化剂量的机会。根据毒性增加剂量是一种替代方法。这里首次显示，小鼠皮疹重现了 TKI 治疗患者皮疹和 HSFR 的观察结果。皮疹以高达 6 周的高速率发展，与早期治疗反应相关，并且在大约 50% 的病例中趋于改善，类似于报告的皮肤毒性严重程度降低。因此，皮疹的改善可能与药物水平的下降直接相关，正如与患者 AUC 的相关性所暗示的那样。体重减轻和皮疹模式之间的脱钩似乎与临床发现一致，并且可能与肠道中较高的未吸收药物浓度有关。为了控制体重过度减轻，应结合剂量中断，这也可能有助于使肿瘤重新敏感。将剂量增加与短暂的治疗中断相结合的优化策略可以至少保持一些抗肿瘤活性，同时延长生存期。在一项回顾性研究中，使用与舒尼替尼相似的策略在 RCC 中实现了 PFS 和 OS 的延长。

　　总之，小鼠索拉非尼（索拉菲尼）水平随时间下降，但其在耐药性中的作用尚不清楚。增加剂量可能是一种有效的策略；然而，需要更耐受的方案，特别是对于肝功能受损的 HCC 患者。还观察到“裸鼠”皮疹与药物水平之间的关系。鉴于皮疹是许多生物抗癌剂的副作用，这些结果可以扩展到研究皮疹作为药物疗效潜在生物标志物的影响。尽管耐药性仍然是一个复杂的问题，但以毒性为指导的个体化治疗方案有可能增强目前可用的 TKI 用于癌症治疗的活性。

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