多吉美/索拉非尼作为辅助治疗预防HCC复发的分子预测因子

　　多吉美/索拉非尼是晚期肝细胞癌（HCC）的标准全身疗法。早期 HCC 切除/局部消融的生存获益因 70% 的 5 年复发率而受损。将索拉非尼与安慰剂作为辅助治疗进行比较的 3 期 STORM 试验并未达到提高无复发生存期 (RFS) 的主要终点。生物标志物伴随研究 BIOSTORM 旨在定义 (A) 索拉非尼预防复发的预测因子和 (B) 具有 B 级证据的预后因素。

　　设计

　　收集了 STORM 试验中随机接受索拉非尼 (83) 或安慰剂 (105) 的 188 名患者的肿瘤组织。分析包括基因表达谱、靶向外显子组测序（19 种已知的肿瘤驱动因子）、免疫组织化学（pERK、pVEGFR2、Ki67）、荧光原位杂交（VEGFA）和免疫组学。生成了捕获索拉非尼治疗患者 RFS 改善的基因特征。所有 70 个 RFS 事件均为复发，因此复发时间等于 RFS。使用 Cox 回归模型和交互测试评估预测和预后价值。

　　结果

　　BIOSTORM 概括了 STORM 的临床病理学特征。所测试的生物标志物（与血管生成和增殖相关）或先前提出的基因特征或突变均未预测索拉非尼的益处或复发。新生成的 146 基因特征识别 30% 的患者在 RFS 方面对索拉非尼有益（相互作用 p = 0.04）。这些索拉非尼 RFS 应答者在 CD4+T、B 和溶细胞性自然杀伤细胞中显着富集，并且缺乏活化的适应性免疫成分。肝细胞 pERK (HR=2.41; p=0.012) 和微血管侵犯 (HR=2.09; p=0.017) 是独立的预后因素。

　　结论

　　在 BIOSTORM 中，只有肝细胞 pERK 和微血管侵犯预示着较差的 RFS。没有突变、基因扩增或先前提出的基因特征可以预测索拉非尼的益处。与多吉美/索拉非尼改善 RFS 相关的新生成的多基因特征需要进一步验证。

　　多吉美/索拉非尼成功抑制肿瘤细胞增殖和血管生成及其在晚期 HCC 中的已证实疗效提供了测试该化合物作为辅助治疗以防止切除或局部消融后复发的基本原理。在比较索拉非尼与安慰剂的 RFS 方面，3 期试验未达到主要终点优势。在这里介绍的配套 BIOSTORM 研究中，我们探a索了预测索拉非尼预防 HCC 复发疗效的生物标志物以及预后标志物。所测试的增殖或血管生成生物标志物，以及报告的在驱动基因中鉴定的预后基因特征或突变都与索拉非尼组的 RFS 改善有关。所测试的生物标志物均未预测索拉非尼 RFS，这一事实强调了与该药物相关的作用机制的复杂性。我们生成了一个 146 个基因的特征，能够识别 30% 可能从预防复发方面受益于索拉非尼的患者。此外，我们进一步证实了 pERK 和微血管侵袭作为早期 HCC 复发的两个独立预测因子的作用。

　　迄今为止，已有超过 20 种预测性生物标志物进入临床实践（例如，作为对曲妥珠单抗反应的生物标志物的 Her-2/neu 表达；对西妥昔单抗或帕尼单抗耐药的 KRAS 突变）。对于索拉非尼，尚未确定有效的反应生物标志物。SHARP 试验的一项配套研究描述了可溶性 c-Kit 和 HGF 的血浆浓度显示出预测对索拉非尼反应的非显着趋势。几项研究提出了 pERK，即索拉非尼在体外和实体瘤中抑制的 RAS/MAPK 通路的激活的代表，作为索拉非尼治疗后与结果相关的候选生物标志物，尽管结果相互矛盾。缺乏经过验证的 pERK 免疫染色评分系统，以及检测方法、队列和终点的差异可能是造成这些不一致的原因。另一方面，考虑到这种药物抑制 pVEGFR2，已提出 VEGF 相关的生物标志物作为对索拉非尼反应的潜在预测因子。从这个意义上说，据报道 VEGFA 扩增是肝切除术后接受索拉非尼治疗的患者预防复发的预测因素。然而，上述所有声称 pERK 或 VEGF 相关分子的预测价值的研究都已在回顾性非随机研究中进行了测试。

　　在 BIOSTORM 中，pERK、pVEGFR2 或 VEGFA 拷贝数状态均与多吉美/索拉非尼的复发预防显着相关。如果他们的肿瘤是肝细胞-pERK 阴性和/或内皮-pERK 阳性，则只有接受索拉非尼治疗的患者倾向于获得更好的结果。类似地，先前报道的与复发或存活方面的不良结果相关的肿瘤衍生特征并未显示 RFS 对相互作用分析的预测能力。

　　总体而言，我们的生物标志物 BIOSTORM 研究 (A) 确定了多吉美/索拉非尼对先前报道的分子生物标志物反应缺乏预测价值，(B) 产生了预测性 146 基因特征来区分索拉非尼可以防止切除后复发的患者，(C) 建立 pERK 和微血管浸润作为独立的预后工具来识别早期 HCC 肿瘤切除患者的复发，并且 (D) 没有验证先前报道的与复发相关的特征。要将这些生物标志物中的任何一个用作索拉非尼预防复发疗效的替代指标，都需要使用独立队列并由独立研究人员进行的验证研究。

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