帕唑帕尼(pazopanib)暴露与临床安全性和有效性的关系

　　帕唑帕尼（pazopanib）是一种靶向血管内皮生长因子受体 (VEGFR)/血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)/c-Kit 的口服血管生成抑制剂，已被批准用于局部晚期/转移性肾细胞癌 (RCC)。

　　方法：

　　来自晚期实体瘤和晚期/转移性 RCC 试验的数据用于探索血浆帕唑帕尼（pazopanib）浓度与生物标志物变化、安全性和有效性之间的关系。最初，研究了药代动力学参数与血压升高之间的关系，然后分析了稳态谷浓度 (Cτ) 和 sVEGFR2、安全性、无进展生存期 (PFS)、反应率和肿瘤缩小。在Cτ 十分位边界处比较功效/安全性终点。

　　结果：

　　观察到血压升高与Cτ 之间的强相关性 (r2 =0.91)，而在 sVEGFR2 中Cτ 与基线下降之间观察到弱相关性(r2=0.27)。>20.5 μg ml-1的Cτ 阈值 与改善的疗效相关（PFS，P<0.004；肿瘤缩小，P <0.001），但绝对 PFS 或Cτ >20.5 μg的肿瘤缩小没有明显的益处毫升-1。然而，C的关联具有某些不良事件，特别是手足综合征的 τ 在整个Cτ 范围内是连续的。

　　结论：

　　功效的阈值浓度与发生毒性的浓度重叠，尽管一些毒性在整个Cτ 范围内增加。监测Cτ 可以优化全身暴露以提高临床益处并降低某些不良事件的风险。

　　当前分析的结果确定了帕唑帕尼（pazopanib） Cτ 的阈值，必须达到该阈值才能在 RCC 患者中获得最佳疗效。该目标帕唑帕尼Cτ 与抑制小鼠肺中 VEGF 诱导的 VEGFR2 磷酸化所需的至少 40μm(17.5 μg ml-1)的阈值稳态浓度相似 。假设在帕唑帕尼给药前立即测量的C τ 是给药间隔内的最低血浆浓度。因此，这些结果表明维持血浆帕唑帕尼浓度高于 20.5 μg ml-1整个给药间隔与 PFS 和肿瘤缩小的最显着增加有关。这一假设得到以下观察结果的支持：帕唑帕尼 Cτ优于 Cmax作为实体瘤患者血压升高的预测因子。此外，Mancuso等人观察到 VEGF 抑制中断后肿瘤细胞系中的快速血管再生，Cacheux等人观察到贝伐单抗治疗中断后转移性结直肠癌患者的肿瘤快速再生。在 Burstein 报告的一项研究中，VEGFR 抑制的生物标志物（VEGF、sVEGFR2、sVEGFR3）的水平是周期性的，并且与研究中使用的舒尼替尼的时间表一致（4 周使用，2 周关闭）。此外，在未使用舒尼替尼的 2 周期间，几名患者观察到浅表皮肤或淋巴结病变的肿瘤生长。总之，这些结果表明，持续抑制靶向信号通路可能会提高这些药物的疗效。

　　然而，舒尼替尼以每天 50 mg 连续 4 周的标准间歇方案给药，随后 2 周不进行治疗，产生的中位 PFS与每天 37.5 mg 连续给药相比在数值上更高（8.5个月vs7.0 个月；风险比 0.77；P= 0.070）在晚期 RCC 患者的随机研究中。连续和间歇方案的 AE 发生率和严重程度相似。这些结果表明，通过施用较低的每日剂量舒尼替尼达到的靶受体抑制水平并没有在临床结果方面提供优势。间歇性给予更高剂量。尽管本研究未研究帕唑帕尼（pazopanib）的替代给药方案，但结果表明帕唑帕尼在 RCC 中的临床益处可以通过增加帕唑帕尼谷血浆浓度高于目标阈值的患者比例来提高。

　　在 II 期试验期间，还观察到几种 AE 的发生率呈浓度依赖性增加。一些毒性，如高血压和丙氨酸氨基转移酶升高似乎在较高浓度下达到一个平台。与高血压、丙氨酸氨基转移酶升高和临床疗效测量结果相比，腹泻、手足综合征、头发颜色变化和口腔炎的发生率随着帕唑帕尼谷血浆浓度的增加而继续增加。如果血浆帕唑帕尼谷浓度维持在阈值以上 >20.5 μg ml-1，则没有证据表明 PFS 或肿瘤缩小额外增加 .除了表明可能不需要将靶向药物（如帕唑帕尼）升级到最大耐受剂量外，这些结果还强化了先前的推论，即将靶向药物的剂量增加到最大耐受水平可能只会影响风险- 收益比率为负。

　　本分析的结果表明，在治疗期早期（第 4 周）获得的血浆帕唑帕尼（pazopanib）浓度是与 VEGFR 抑制（血压升高和 sVEGFR2 降低）、临床益处和 AE 发生率一致的预测因子。生物分析检测的最新改进允许从小体积（<20 μl）的干血中分析药物浓度 ，使得对血液中帕唑帕尼浓度的治疗监测更加可行。微信扫描下方二维码了解更多：