阿昔替尼(axitinib)引起的疲劳和甲状腺功能障碍的管理

　　阿昔替尼（axitinib）是一种口服的、有效的和选择性的血管内皮生长因子受体 (VEGFRs) 1、2 和 3 抑制剂。我们报告了在两项 I 期试验中从 18 名日本晚期实体瘤患者获得的数据，这些试验评估了安全性、药代动力学和阿昔替尼的抗肿瘤活性，并检查了潜在的生物标志物。方法6 名患者接受单次 5 mg 剂量的阿昔替尼，随后 5 mg 每日两次 (BID)，另外 6 名患者仅接受 5 mg BID 的阿昔替尼。另外 6 名患者接受了 5-mg、7-mg 和 10-mg 单剂量的阿昔替尼，然后是 5mg BID。结果单剂量阿昔替尼后的血浆药代动力学通常是线性的。常见的治疗相关不良事件是疲劳（83%）、厌食（72%）、腹泻（67%）、手足综合征（67%）和高血压（61%）。16 名患者 (89%) 出现促甲状腺激素 (TSH) 升高。3/4 级毒性包括高血压 (33%) 和疲劳 (28%)。当 TSH 升高时开始甲状腺激素替代治疗的患者没有发生 3/4 级疲劳。在继续使用阿昔替尼治疗 ≥ 3 个月的所有患者中均观察到甲状腺球蛋白升高。异常 TSH 与暴露于阿昔替尼相关 (r = 0.72)。可溶性 (s) VEGFR-2 水平的降低与阿昔替尼（axitinib）暴露显着相关（r = –0.94)。阿昔替尼在多种肿瘤类型中显示出抗肿瘤活性。结论阿昔替尼相关的甲状腺功能障碍可能是由于对甲状腺的直接影响。使用甲状腺激素替代疗法似乎可以控制 3/4 级疲劳和甲状腺功能减退。sVEGFR-2 和 TSH 可作为阿昔替尼血浆暴露的生物标志物。

　　对细胞因子难治性 mRCC 患者的初步群体药代动力学分析表明，在接受 5 mg BID 的同时获得更高的阿昔替尼 (AUC) 暴露的患者具有更高的反应率和更长的总生存期。此外，对 mRCC 中阿昔替尼的两项临床试验的回顾性分析表明，在治疗期间出现至少一次 dBP 测量值≥90 mm Hg 的患者具有更长的总生存期、更高的部分反应概率和更大的肿瘤尺寸减小。这些发现表明，在一组耐受该药物但没有高血压的患者中，将阿昔替尼的剂量增加至高于 5 mg BID 的起始剂量可能会提高疗效。因此，在阿昔替尼临床试验中，如果未观察到与治疗相关的 >2 级不良事件且 BP ≤150/90，建议从 5 mg BID 开始剂量至 7 mg BID，然后至最大 10 mg BID 进行剂量滴定mm Hg 连续 2 周，阿昔替尼 5 mg BID。然而，尚未在西方或日本受试者中评估 5-mg、7-mg 和 10-mg 单次给药阿昔替尼后的药代动力学特征。在研究 2 中，进一步评估了 5-mg、7-mg 和 10-mg 单次给药后的阿昔替尼药代动力学。

　　在这里研究的日本患者中，阿昔替尼（axitinib）的单次和连续给药通常具有良好的耐受性。不良事件概况与其他针对高加索人群的阿昔替尼研究相似。在目前的研究中，与阿昔替尼治疗相关的毒性通常是可控的。主要的 3/4 级不良事件包括疲劳和高血压。两项研究中 83% 的患者出现疲劳（所有级别），研究 1 中 42% 的患者出现 3/4 级疲劳。Rini 等人报告了类似的疲劳率在阿昔替尼治疗索拉非尼难治性肾细胞癌的研究中。对于研究 2 中的 6 名患者，积极的甲状腺激素替代疗法（根据 TSH 水平）似乎有助于预防与阿昔替尼治疗相关的 3/4 级疲劳的发展。这些结果表明，通过仔细监测 TSH 水平和根据需要使用甲状腺激素替代疗法来维持甲状腺功能正常，阿昔替尼相关的 3/4 级疲劳可能是可以预防的。众所周知，贫血经常与甲状腺功能减退有关。在目前的两项 I 期研究中，贫血未作为不良事件报告。据报道，接受 VEGFR 抑制剂（如阿昔替尼、舒尼替尼和索拉非尼）治疗的患者血红蛋白升高。这可能掩盖贫血相关甲状腺功能减退的发展，因此可能难以研究贫血与甲状腺功能减退与 VEGFR 抑制剂治疗之间的关系。

　　阿昔替尼（axitinib）诱发甲状腺功能减退的机制目前尚不清楚；然而，体外和体内研究表明，VEGF 和 VEGFR mRNA 和蛋白质在正常甲状腺滤泡细胞中表达，这部分是由促甲状腺激素介导的。这些数据表明，VEGFR 抑制剂阿昔替尼可能通过干扰 VEGF 功能和/或损害甲状腺血流来降低甲状腺功能，从而导致甲状腺功能减退。据推测，与索拉非尼相关的甲状腺功能减退可能是由甲状腺激素代谢改变、增加 3 型脱碘引起的。使用舒尼替尼（36-85% 的患者）和索拉非尼（约20% ）时常观察到甲状腺功能减退和甲状腺功能障碍。一项对 16 名接受舒尼替尼、索拉非尼或阿昔替尼治疗 ≥12 个月的 mRCC 患者的研究发现，甲状腺功能障碍是一种常见的毒性反应，发生在约 40% 的患者中。然而，与在 mRCC 中使用这些药物相关的严重甲状腺功能减退的发展并不常见，并且通常可以通过使用甲状腺激素替代疗法来纠正。因此，需要定期监测接受阿昔替尼和相关酪氨酸激酶抑制剂的患者的甲状腺功能异常并使用甲状腺激素替代疗法。

　　总之，这些结果表明，阿昔替尼（axitinib）的单次和连续给药在日本癌症患者中通常具有良好的耐受性。虽然阿昔替尼会引起甲状腺功能障碍（甲状腺功能减退和甲状腺功能亢进），但 3/4 级疲劳和甲状腺功能减退似乎可以通过使用甲状腺激素替代疗法来控制。由于 sVEGFR2 和 TSH 水平的变化与阿昔替尼血浆水平相关，因此 sVEGFR2 和 TSH 都可能成为阿昔替尼暴露的生物标志物。阿昔替尼在日本实体瘤患者中显示出针对多种肿瘤类型的抗肿瘤活性。需要进一步的临床研究来阐明这些潜在生物标志物的临床用途。

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