前列腺癌 (PCa) 是最常见的恶性肿瘤，也是美国男性癌症相关死亡的第二大原因。增殖细胞对营养和氧气的需求更高，从而引发在肿瘤生长、进展和转移中起关键作用的血管生成。因此，巨大的焦点集中在癌症治疗中的血管生成抑制剂上，例如尼达尼布（nintedanib），它通过抑制细胞增殖和由此产生的肿瘤生长显示出非凡的抗肿瘤活性，这主要是由于它对肿瘤细胞、内皮细胞和周细胞的联合作用。因此，在这里我们评估了体外和体内尼达尼布在 PCa 中的疗效。结果表明，Nintedanib 降低了雄激素依赖性和非依赖性 PCa 细胞的细胞活力，同时降低了细胞运动性和侵袭性。尼达尼布还降低了负责细胞周期进程的重要基因的表达。用 nintedanib 治疗的携带 PCa PC3 异种移植物的裸鼠显示出肿瘤体积和细胞增殖显着减少，同时促血管生成分子和血管密度水平降低。总之，我们报告说，尼达尼布通过调节各种途径在临床前模型中对 PCa 具有很强的疗效，并且它可以作为一种有前途的临床管理 PCa 的新策略。
本研究的基本原理是进一步了解尼达尼布（nintedanib）抑制 PCa 生长进展的机制途径，因为我们之前已经证明这种药物在 PCa 的临床前（转基因）小鼠模型中延缓了肿瘤发展。在这里，我们已经证明暴露于药物会降低细胞活力和克隆形成能力，此外还会增加 E-cadherin 表达，这会导致 PC3 细胞的运动性和侵袭性降低。尼达尼布暴露还通过降低基因表达和参与细胞周期进程的关键分子的水平导致 PCa 细胞的细胞周期停滞，显示出这种抗血管生成药物的全新作用模式。重要的是，免疫功能低下的小鼠接受了尼达尼布治疗的人 PC3 肿瘤异种移植物，除了关键的血管生成分子水平降低外，还显示出肿瘤体积和细胞增殖显着降低。
本研究中的结果揭示了尼达尼布（nintedanib）抑制肿瘤生长的可能机制。观察到的影响包括增殖指数降低，这导致肿瘤细胞后代减少和异种移植小鼠模型中的肿瘤进展停滞。这些作用归因于尼达尼布能够影响与细胞周期进展和细胞周期停滞相关的关键基因的表达，从而导致肿瘤细胞逃避正常的细胞周期调节并防止雄激素依赖性和非依赖性细胞增殖失控PCa 细胞。在尼达尼布暴露的细胞中，除细胞分裂周期 (CDC) 20 和 25 A 外，主要细胞周期检查点调节蛋白（如 CDK 2、4 和 6）及其正调节蛋白（如细胞周期蛋白 D1、E 和 A）的下调导致细胞周期通过延迟细胞进入细胞周期的 S 期和 G2/M 期，在 G1 期停滞。此外，通过尼达尼布暴露观察到的转录因子 E2F 家族成员的下调也可以阻止与癌细胞中 DNA 合成相关的关键基因的表达。此外，尼达尼布暴露上调了细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂，如 CDKN1 和 2，它们在生长停滞和 DNA 损伤诱导型 45 (GADD45) 的作用下充当细胞周期进程的负调节剂，这是一种已知在介导抗-几种化疗药物的抗癌活性。尼达尼布导致细胞周期停滞的作用在体内得到证实，如 PC3 异种移植物中 Cyclin D1 水平和肿瘤细胞增殖率降低所示，这有助于减少接受该药物的动物的肿瘤体积。
超过 90% 的 PCa 相关患者死亡与肿瘤扩散到全身的能力有关。细胞结构的改变导致转移；上皮间质转化 (EMT)，其特征是细胞间粘附丧失和基底膜侵袭；因此，促进 E-cadherin 表达的物质，如尼达尼布，有望预防 EMT。
事实上，本研究中提出的尼达尼布（nintedanib）治疗后 PC3 细胞的侵袭率降低伴随着暴露于药物的 PCa 细胞中 E-钙粘蛋白表达的上调。值得注意的是，尼达尼布暴露在高转移性 PCa 细胞系如 PC3 中也表现出抗迁移/侵袭作用。周等人。(2009) 之前已经表明，E-钙粘蛋白的过表达抑制了 PC3 细胞的侵袭，而这种蛋白质的敲低能够恢复该细胞系的侵袭潜力，证实了我们的结果。
总之，本研究将尼达尼布（nintedanib）作为治疗 PCa 的有前途的候选药物，因为它对肿瘤细胞和血管生成有很强的作用，从而导致肿瘤生长和进展的减少。总体而言，机制研究表明，尼达尼布的抗 PCa 功效与早期肿瘤阶段的显着抗增殖作用和抑制新血管生成有关，而在更成熟的肿瘤中的药物作用主要与显着抑制 pro-血管生成分子导致肿瘤维持所必需的血管生成支持减少。微信扫描下方二维码了解更多：
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