达拉非尼联合曲美替尼BRAFV600E突变型多形性黄色星形细胞瘤

　　BRAFV600E突变已在许多胶质瘤亚型中发现，最常见于多形性黄色星形细胞瘤、神经节胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤。尽管 BRAF 抑制剂的开发显着改善了BRAFV600E突变肿瘤患者的临床结果，但由于 MAPK 通路的重新激活，大多数患者产生了耐药性。在 BRAF 抑制中加入 MEK 抑制可提高存活率。在这里，我们报告了使用 BRAF 抑制剂达拉非尼联合 MEK 抑制剂曲美替尼成功治疗了两名BRAFV600E突变型多形性黄色星形细胞瘤患者。

　　第一份报告是一名患有进行性间变性多形性黄色星形细胞瘤 (PXA) 的 48 岁女性。她最初出现癫痫发作并接受了开颅手术和切除术，然后进行了辅助放疗。她保持缓解期 3 年。随后 2 年以上的复发接受了 3 次进一步的减瘤手术、囊肿引流和化疗。值得注意的是，她的皮肤出现了肿瘤浸润，随后出现了术后伤口裂开。没有颅外扩散的临床证据。化疗方案包括六周期丙卡巴肼、CCNU（洛莫司汀）、长春新碱；六个周期的替莫唑胺和三个周期的卡铂。卡铂三个周期后的 MRI 显示实体和囊性疾病的肿瘤进展，中线移位，

　　对早期手术的存档肿瘤组织的分析使用 DNA 测序确定了BRAFV600E突变。她接受了进一步的开颅手术和减瘤手术，这再次导致术后伤口裂开。组织病理学显示胶质瘤细胞具有明显的核多形性和丰富的嗜酸性玻璃状细胞质，多个巨细胞，有丝分裂活跃和坏死。BRAFV600E免疫组化呈强阳性，而IDH1R132H为阴性，ATRX保留。Ki67 增殖指数为 15%。其他分子标记包括CDKN2A和组蛋白状态不可用。

　　在审查时，手术后 4 周，她的症状包括疲劳和头痛，她的 WHO 体能状态为 2。她开始使用 BRAF 抑制剂达拉非尼（150 mg，每天两次）与 MEK 抑制剂曲美替尼（2 mg，每天一次）联合治疗。开始后，她出现轻度恶心（CTCAE 1 级），可通过口服止吐药控制，背部和肩部出现瘙痒性皮疹（CTCAE 1 级），为此她接受了局部润肤剂和口服抗组胺药。一个月后，她出现发烧、伤口破裂和感染。她被送往医院接受静脉注射抗生素和进一步手术以制作皮瓣。除了 72 小时的围手术期外，达拉非尼和曲美替尼一直持续使用。

　　此时脑部 MRI 显示部分增强的囊性/坏死肿块的体积减少，肿块效应减少。开始使用达拉非尼和曲美替尼 4 个月后，随后的间隔 MRI 显示实体和囊性病变的大小持续缩小，占位效应进一步消退（根据 RANO 标准的部分缓解）。在开始治疗 8 个月后的最后一次复查中，她状况良好，疲劳明显改善，头痛消退。她继续服用达拉非尼和曲美替尼。

　　我们之前曾在本期刊上报道过，这名 21 岁的女性患者在对威罗非尼不耐受后，使用达拉非尼成功治疗了复发性BRAFV600E突变的间变性多形性黄色星形细胞瘤。患者继续使用单药达拉非尼 18 个月，此时她选择停止治疗并开始放射监测。此时她在 MRI 上没有明显的疾病。她随后出现放射学进展，我们现在报告随后的治疗和对达拉非尼和曲美替尼联合治疗的反应。

　　停止单药达拉非尼两个月后，第一次监测 MRI 显示手术腔后内侧出现新的 8 mm 均匀强化的结节性病变。2 个月后，随后的影像学证实了这一点，复发的大小增加到 20 毫米并伴有水肿。患者保持临床稳定。此时未获得进一步的组织学，有关 MEK 活化的数据未知。患者重新开始服用达拉非尼（150 mg，每天两次），同时加入 MEK 抑制剂曲美替尼（2 mg，每天一次）。在开始治疗后 3 个月，最近一次 MRI 显示，增强结节几乎完全缓解，连续 MRI 显示明显改善（根据 RANO 标准的部分缓解）。患者仍在接受治疗。在开始治疗后 4 个月的最后一次随访中，她表现良好，有轻度治疗相关疲劳（CTCAE 1 级）、足底角化过度（1 级）和痤疮样皮疹（1 级）。

　　BRAF突变已被确定为许多癌症中肿瘤发生的关键驱动因素，最显着的是黑色素瘤。超过 95% 的BRAF突变是错义突变，在氨基酸位置 600 (BRAFV600E) 处将缬氨酸替换为谷氨酸，从而启动 MAPK/ERK 信号通路的组成型激活。已在许多神经胶质瘤亚型中鉴定出BRAFV600E突变。在迄今为止对神经胶质瘤中BRAF突变的最全面分析中，对 1320 例原发性儿童和成人脑肿瘤进行直接测序，发现 93 例采用BRAFV600E突变。突变最常见于多形性黄色星形细胞瘤（42/64, 66%）和多形性黄色星形细胞瘤伴间变性（15/23, 65%）；在神经节胶质瘤 (14/77, 18%)、间变性神经节胶质瘤 (3/6, 50%) 和毛细胞星形细胞瘤 (9/97, 9%) 中经常发现突变。上皮样胶质母细胞瘤是 2016 年 WHO 中枢神经系统肿瘤分类中的一个临时新变体，属于 IDH 野生型胶质母细胞瘤，通常也带有BRAF突变。

　　我们在病例 2 中报告了一名患者在停止达拉非尼 2 个月后出现放射学复发，但当与曲美替尼联合重新引入达拉非尼时，随后对达拉非尼产生了反应。虽然对于细胞毒性化疗，如果患者在停止化疗后不久出现疾病进展，则通常不会再次使用相同的疗法进行挑战，但这种方法可能不适用于可能适合再次挑战的 BRAF 抑制剂疗法。我们再次注意到，在该患者中添加曲美替尼使得难以做出明确的结论。此外，该案例强调了如果 BRAF 治疗因进展以外的原因以及成功再次挑战的可能性而停止，则密切放射监测的重要性。

　　虽然作者认识到更长时间的随访是理想的，但我们认为放射学和临床改善是显着的。由于已发表的获益证据有限，我们很难为BRAFV600突变神经胶质瘤的靶向治疗获得资金，因此我们认为强调这些特定病例很重要。

　　结论：在胶质瘤患者中，应在患有 PXA、神经节胶质瘤、毛细胞星形细胞瘤和上皮样胶质母细胞瘤的患者中确定BRAFV600E状态。如果鉴定出BRAFV600E突变，应考虑联合使用 BRAF 和 MEK 抑制治疗。

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