达拉非尼和曲美替尼联用效果好吗

　　先前对 COMBI-d (NCT01584648 ) 的分析表明，在BRAFV600E/K 突变转移性黑色素瘤中，与达拉非尼单药治疗相比，达拉非尼和曲美替尼联合治疗可提高无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 。在对所有存活患者进行≥36 个月的随访后，该研究继续评估 3 年的标志性疗效和安全性。

　　患者和方法

　　这项双盲、3 期研究招募了先前未经治疗的BRAFV600E/K 突变不可切除的 IIIC 期或 IV 期黑色素瘤患者。患者被随机分配接受达拉非尼（150 mg，每日两次）加曲美替尼（2 mg，每日一次）或达拉非尼加安慰剂。主要终点是 PFS；次要终点是 OS、总体反应、反应持续时间、安全性和药代动力学。

　　结果

　　2012 年 5 月 4 日至 11 月 30 日期间，947 名筛查患者中共有 423 名被随机分配接受达拉非尼加曲美替尼（n = 211）或达拉非尼单药治疗（n = 212)。在数据截止时（2016 年 2 月 15 日），联合治疗的结果仍然更好：达拉非尼加曲美替尼的 3 年 PFS 为 22%，单药治疗为 12%，3 年 OS 分别为 44% 和 32%。25 名接受单药治疗的患者转而接受联合治疗，并在单药治疗组下继续随访（根据意向治疗原则）。在 3 年存活的联合治疗组患者中，58% 的患者仍在使用达拉非尼加曲美替尼。在最有利的亚组（乳酸脱氢酶正常和<3个器官部位转移）中，联合使用的三年 OS 达到 62%，而在不利的亚组（乳酸脱氢酶升高）中仅为 25%。达拉非尼加曲美替尼的安全性与之前的临床试验观察结果一致，

　　结论

　　这些数据表明，在患有BRAFV600 突变的转移性黑色素瘤患者中，使用达拉非尼加曲美替尼可实现持久（≥3 年）生存期，并支持在这种情况下长期一线使用该组合。

　　对 COMBI-d 进行为期 3 年的里程碑式分析代表了任何 3 期 BRAFi/MEKi 联合治疗试验的最长随访时间，并提供证据表明，在以前患有达拉非尼 + 曲美替尼的患者子集中，可以实现长期临床益处和耐受性。未经治疗的BRAFV600E/K 突变转移性黑色素瘤。重要的是，这些发现不支持大多数接受丝裂原活化蛋白激酶抑制剂治疗的患者由于继发性耐药而迅速恶化的观点。在 3 年里程碑时，尽管 12% 的单药治疗患者转而接受达拉非尼 +曲美替尼。 此外，许多活到 3 年的患者仍然使用达拉非尼 + 曲美替尼。

　　在这项大型 3 期试验中报告的达拉非尼+曲美替尼的 3 年 OS（44%）证实了随机 2 期 BRF113220 试验（3 年 OS，38%）中较小的相应患者亚群的初步结果。更一般地说，在当前分析中观察到的存活率与之前在BRAFV600 突变黑色素瘤中的 D + T 发现一致，因为这里报告的 2 年 OS (52%) 与随机阶段 3 COMBI-v 中报告的相似研究 (51%) 和跨注册试验 (53%) 的汇总分析。在这个多种药物在转移性黑色素瘤中具有显着活性的时代，临床试验 OS 结果可能会因这些疗法的可用性而受到混淆。在该分析中，在接受任何进展后全身治疗的患者中，达拉非尼 + 曲美替尼组和单药治疗组的后续抗 PD-1 使用率相似，单药治疗组的后续易普利姆玛治疗率在数值上更高与达拉非尼 +曲美替尼组。因此，本研究中观察到的达拉非尼+ 曲美替尼的 3 年 OS 可能主要归因于该组合。

　　由于研究人群之间基线特征的差异，包括靶向治疗试验中存在BRAFV600E 或 V600K 突变的要求以及治疗期间的时间段，因此应谨慎解释当前可用黑色素瘤治疗试验中生存标志的直接比较进行了哪些研究（例如哪些治疗可用于后续治疗）。然而，由于缺乏评估靶向免疫疗法与检查点抑制剂免疫疗法的前瞻性头对头试验，迄今为止的关键试验可以考虑为每种药物类别提供结果趋势。展望未来，重要的是平衡免疫疗法与抗 PD-1（±抗 CTLA-4）和 BRAFi/MEKi 组合的优势。

　　总而言之，目前可用疗法的试验数据表明，至少长达 3 年的长期生存情况似乎无法证实只有检查点抑制剂免疫疗法才能为转移性黑色素瘤患者提供持久益处的假设。尽管这些治疗类别之间的初始临床活动（例如反应率）不同，但 3 年受益的患者比例可能相似；然而，这需要通过对特别是BRAF突变疾病患者的检查点抑制剂免疫疗法的额外分析来证实。此外，值得注意的是，使用易普利姆玛观察到的高原生存模式尚未在抗 PD-1 疗法中得到证实，并且仍然是 BRAFi/MEKi 的潜在生存模式。

　　该分析代表了评估 BRAFi/MEKi 联合治疗的任何 3 期试验的最长随访时间，表明在相关比例的BRAFV600 突变转移性黑色素瘤患者中使用达拉非尼 + 曲美替尼可以实现长期生存，并且长期生存达拉非尼+ 曲美替尼的长期治疗是可以接受的，没有新的安全信号。这些结果支持长期使用 达拉非尼+曲美替尼作为晚期BRAF患者的一线治疗策略V600 突变黑色素瘤。然而，需要一个更全面的模型，包括此处描述的临床因素，以及与疗效相关的分子和/或免疫标志物，以进一步指导该黑色素瘤人群的治疗决策（例如 BRAFi/MEKi 和检查点抑制剂免疫治疗测序策略）。计划对 COMBI-d 进行长达 5 年的持续随访将进一步了解在这种情况下使用达拉非尼 + 曲美替尼可实现的益处程度。

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