米托坦/密妥坦停药后体内HPA轴恢复的研究

　　米托坦（密妥坦）是一种类固醇生成抑制剂和肾上腺素溶解药物，用于治疗肾上腺皮质癌 (ACC)。米托坦治疗导致肾上腺功能不全，需要对所有患者进行糖皮质激素替代治疗。然而，目前尚不清楚米托坦的长期治疗是否会导致束状带的完全破坏以及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴是否可以在治疗停止后恢复。我们的目标是评估停止 ACC 米托坦辅助治疗后一组患者的 HPA 轴恢复情况。我们回顾性审查了加拿大和意大利两个转诊中心的 I-II-III 期 ACC 患者档案。收集了有关人口统计学、肿瘤特征、激素谱和 HPA 轴的数据。分析了 23 名经病理证实的 ACC 患者接受米托坦辅助治疗至少两年的数据。8 名患者为男性，15 名患者为女性，中位年龄为 41 岁（范围 18 至 73 岁）。停用米托坦后，18/23 (78.3%) 的患者实现了 HPA 轴完全恢复，而 3/23 (13.0%) 的患者尽管荷尔蒙测试值正常，但仍无法耐受糖皮质激素停药，2/23 (8.7%) 的患者从未恢复。米托坦停止和 HPA 轴恢复之间的平均时间间隔为 2.7 年。

　　在这组 ACC 患者中，在米托坦（密妥坦）治疗停止后评估 HPA 轴恢复状态，我们发现大约四分之三的患者最终恢复了正常的 HPA 轴。这一发现表明，尽管长期暴露于米托坦及其已知的对肾上腺皮质细胞的肾上腺素溶解作用，残留的肾上腺皮质组织仍然具有活力和功能性。

　　恢复是一个非常缓慢的过程，并且在大多数患者中发生在几个月到多年的跨度内。最初怀疑这种潜伏期的一个可能罪魁祸首是米托坦（密妥坦）的长半衰期和亲脂性，使其能够在脂肪组织中积累。然而，考虑到几乎所有患者在激素评估时血液中的米托坦水平检测不到，包括 HPA 轴没有恢复的受试者，这种假设不太可能。延长米托坦暴露（长达 3.5 年）的患者与治疗暴露较短的患者（包括治疗持续时间少于两年的患者）遵循相似的演变过程。在以前的研究中，关于米托坦代谢物的潜在药理活性存在相互矛盾的证据，但最近的数据倾向于忽略代谢物在 ACC 治疗和监测中的活性的相关性。出于这个原因，代谢物的测量不常规在医学实验室进行，预计不会对肾上腺功能产生任何影响。

　　探索了其他潜在变量以寻找 HPA 轴恢复缺失或延迟恢复的原因。博拉特等人。最近证明了瑞舒伐他汀在体外对米托坦细胞毒性具有增强作用。范 Koetsveld 等人。表明米托坦可以增加对产生皮质醇的 ACC 肿瘤的体外敏感性。库萨托等人。假设米托坦的血液水平和剂量可能受体脂和白色和棕色脂肪组织的季节性变化的影响。关注变量如他汀类药物使用、初始肿瘤特征（大小、激素谱、增殖指数）、手术类型和结果等变量的数据修订并未揭示与 HPA 轴恢复状态的任何特定关系。然而，我们观察到，在加拿大队列中，五名患者中的两名患者体重最高，分别为 108.9 公斤和 130 公斤（第三高为 91.5 公斤）。由于患者数量较少，体重对 HPA 轴恢复的影响在该队列中可能是巧合，这种关联需要进一步探索。我们队列中的五名患者在就诊时患有库欣综合征，随后出现 HPA 轴抑制。他们都取得了相对较快的成绩（3.

　　先前已将米托坦（密妥坦）减少垂体ACTH分泌描述为HPA轴抑制的潜在病因。雷蒙多等人。发现接受米托坦治疗的肾上腺功能不全患者的 ACTH 水平低于其他病因的原发性肾上腺功能不全患者。在我们的队列中，这一发现也存在，但在患者中并不一致。在 HPA 轴恢复异常的五名患者中，只有两名观察到 ACTH 水平异常低。

　　在 10 名患者中，未进行 ACTH 刺激测试，HPA 轴恢复根据早晨最大皮质醇值确定。在这些情况下，部分肾上腺功能不全可能不能完全排除。然而，在停止氢化可的松替代治疗后至少一年的随访期间，这些患者均未出现肾上腺功能不全症状。

　　总体而言，米托坦（密妥坦）停用后 ACC 患者的随访相对平稳。在数据分析时，23 名患者中只有 1 名在初次手术 8 年后出现 ACC 转移性复发，并且是两名尽管 HPA 轴恢复正常（早晨皮质醇值为 425）仍无法停止糖皮质激素替代治疗的患者之一毫摩尔/升。由于没有患者完全恢复 HPA 轴并出现复发性 ACC 疾病的迹象，因此担心在这种情况下可能缺乏米托坦对肾上腺肿瘤细胞的细胞毒性作用似乎不太可能。然而，在这组患者中，与 III 期肿瘤相比，I-II 期肿瘤的患病率较高也可以解释低复发率，后者自然表现为较不晚期的疾病，并且具有更好的总生存期。

　　我们研究的缺点之一是其回顾性设计。尽管经过彻底审查，患者档案有时仍不完整。由于缺少数据，这可能会导致低估或高估某些结果。另一个弱点在于患者数量少，这使得难以验证先前的假设。正因为如此，提出的许多发现都是探索性的，需要在更大的患者群体中进一步证实。

　　据我们所知，这是第一项直接解决 ACC 患者米托坦（密妥坦）停药后体内 HPA 轴恢复的研究。鉴于 ACC 的稀有性，这项研究的协作性质（包括来自加拿大中心和意大利中心的数据）非常有用。微信扫描下方二维码了解更多：