克唑替尼对大多数 ROS1+ NSCLC 患者产生治疗反应；然而，与其他 TKI 类似，最终会发生复发，并且可以在 30-50%的患者中识别出靶向耐药突变，其中最常见的耐药突变是 G2032R。临床前数据表明，劳拉替尼lorlatinib对 ROS1 G2032R 具有活性，并在患者中表现出出色的颅内活性 。因此，劳拉替尼lorlatinib已成为克唑替尼治疗下疾病进展后的二线选择。
劳拉替尼lorlatinib是第三代间变性淋巴瘤激酶 (ALK)/受体酪氨酸激酶抑制剂 (ROS1)，已证明对 ROS1 阳性 (ROS1+) 非小细胞肺癌 (NSCLC) 有效，但目前批准仅限于治疗 ALK+ 患者.然而，劳拉替尼诱导的耐药机制及其对 ROS1 耐药突变 G2032R 的疗效尚未完全了解。在本病例报告中，我们介绍了一名在诊断时具有 CD74-ROS1 融合和失活 TP53 共突变的肺腺癌患者。我们表明，在劳拉替尼二线治疗开始时未证实的 ROS1 耐药突变 G2032R 在劳拉替尼治疗期间出现。
案例展示
一名 42 岁的轻度吸烟者（9 包/年）女性患者于 2021 年 2 月就诊，患有晚期肺腺癌，IV 期（T1cN3M1c（HEP、OSS、PLE、LYM））。并发症是深静脉血栓形成和肺栓塞。在接受治疗性抗凝治疗时，患者出现多发性脑梗塞，需要同时使用低分子肝素和 ASS 进行治疗。由于 FFPE 组织有限且稀疏，最初的分子诊断是使用基于 PCR 的方法进行的，涵盖了 EGFR、KRAS 和 BRAF 的热点，并对 PD-L1、ALK 和 ROS1 进行了免疫组织化学分析 (IHC)。初步分析得出 PDL-1 状态 TPS：80% 和肿瘤细胞细胞质中的高 ROS1 表达。根据 IHC 阳性结果，患者于 2021 年 2 月 24 日开始接受克唑替尼治疗。
一天后，基于混合捕获的 NGS 分析 (HC-NGS) 在治疗前采集的胸膜上进行了报道。该分析证实了最初基于 IHC 的 ROS1 阳性诊断，并揭示了 CD74-ROS1 易位 (C7:R34) 和 TP53 中的额外无义突变。
开始克唑替尼治疗八周后，CT 扫描显示所有肿瘤部位的部分缓解良好。然而，在克唑替尼治疗开始后 4 个月，患者病情进展，尤其是经组织学证实的肝转移。由于肝脏是进展最快的部位，因此进行了肝脏活检。2021 年 6 月，HC-NGS 对该肿瘤部位进行的分子分析证实了最初的基因改变，没有进一步的耐药突变。特别是，未检测到 G2032R。此时患者的纤维蛋白原低至 65 mg%，AT III 为 40%；因此，暂停 ASS 并将肝素减至一半剂量。患者于 2021 年 6 月 28 日换用劳拉替尼lorlatinib。低纤维蛋白原血症和低 AT III 在 7 天内恢复到正常值，患者在 4 周后表现出良好的反应。
两周后，在劳拉替尼lorlatinib获得初步 PR 后，患者的肝脏再次出现大规模进展，肝脏现在到达骨盆区域。由于低纤维蛋白原血症，肝活检被认为风险太大，因此进行了液体活检。杂交捕获 NGS 证实了先前已知的 ROS1 易位和 TP53 突变以及新的 ROS1 p.G2032R 抗性突变。此时再次出现低纤维蛋白原血症和低 AT III。开始了第一周期的培美曲塞和卡铂化疗；然而，患者死于多发性脑内血栓形成。
众所周知，ROS1 p.G2032R 突变是在克唑替尼治疗下被选择的，而迄今为止仅在单个病例中被描述为在劳拉替尼lorlatinib的选择压力下出现 ROS1 激活融合。此外，这名患者在诊断时表现出大量血栓形成素质，并在疾病的临床过程中增加，最终导致死亡。
TP53突变和 CD74-ROS1 易位在 HC-NGS 的所有三项分析中均被检测到，为驱动突变的稳定性提供了证据。其他肿瘤部位（淋巴结、肺、胸膜）处于稳定缓解状态。符合临床相关区域的质量标准。在肝转移中未检测到 G2032R，这是第一次复发时进展最快的肿瘤部位（第 2 次 NGS）；然而，当患者在劳拉替尼lorlatinib上取得进展且主要部位再次是肝脏时，在血浆（第三次 NGS）中检测到它。虽然不能正式排除 G2032R 突变可能源于与肝脏不同的肿瘤部位，但考虑到第二次复发时 11% 的高等位基因频率，这种可能性极小。由于在肝活检的第二次 NGS 中未检测到 G2032R 的支持读数，因此该突变很可能是在劳拉替尼的治疗压力期间发生的，并在 6 周后的液体活检时检测到。
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