据估计，RET融合导致全球每年超过10,000例新病例的肺癌负担。RET融合于2012年首次在肺癌中被发现。当时，临床上只有具有一定程度临床前抗RET活性的多激酶抑制剂，如卡博替尼和凡德他尼。这些药物在RET患者的临床试验中被重新利用和研究融合阳性肺癌。不幸的是，这些药物与有限的反应和有限的反应持久性有关，这可能是因为药代动力学特征差和非RET激酶抑制导致的大量副作用。例如，在卡博替尼的一项2期试验中，有客观反应的患者百分比为28%，中位无进展生存期仅为6个月，73%的患者需要调整剂量。
2017年selpercatinib塞尔帕替尼的初步临床试验为探索选择性RET抑制剂在这一基因定义的肺癌亚组中的疗效和安全性提供了机会。Selpercatinib在RET融合阳性肺癌患者中具有快速和持久的抗肿瘤活性，这些结果超过了之前使用多激酶抑制剂取得的结果。这些发现确立了RET融合作为肺癌的真正和临床可操作的驱动因素。尽管56%的患者之前接受过至少三种全身疗法的大量预处理，并且55%的患者之前接受过免疫治疗，但患者仍获得了有意义的益处。尽管如此，64%接受selpercatinib塞尔帕替尼的患者有客观反应，包括持久反应。在以前未接受过治疗的患者中，85%有反应，而且反应似乎是持久的，尽管该亚组患者的随访时间不到1年。
在我们的试验中，selpercatinib塞尔帕替尼的活性与NSCLC患者的靶向治疗大致相似，NSCLC患者具有其他已确定的致癌驱动因素（即EGFR突变、17和ALK、18ROS1、19或NTRK20、21融合），其中酪氨酸激酶抑制剂已被确定为一线治疗。此外，考虑到RET融合阳性肺癌患者脑转移的估计终生风险很高，对selpercatinib塞尔帕替尼的颅内反应频率很重要，8尽管在我们的试验中观察到的脑转移发生率低于之前的试验。Selpercatinib也主要与低度毒性作用相关；这一发现与其RET选择性特征和缺乏大量脱靶活动一致。大多数与治疗相关的不良事件不需要中断或调整剂量。最常见的3级不良事件可通过调整剂量来逆转；这一发现表明长期治疗是可行的，特别是考虑到每天一次低至20毫克剂量的selpercatinib塞尔帕替尼观察到的反应。只有2%的患者因与药物相关的不良事件而停用selpercatinib塞尔帕替尼。
selpercatinib塞尔帕替尼在RET融合阳性肺癌患者中具有显着的抗肿瘤活性，包括接受selpercatinib塞尔帕替尼作为一线治疗的患者、先前至少接受过铂类化疗的患者以及脑转移患者。对于接受selpercatinib塞尔帕替尼作为一线治疗的患者，该患者队列的随访时间比之前至少接受过铂类化疗的患者短，但大多数患者的反应在开始后1年以上仍持续存在治疗。无论之前是否接触过抗PD-1或抗PD-L1药物或多激酶抑制剂，都观察到了抗肿瘤活性。继续实施分子筛选策略，包括检测RET的能力融合对于识别可能受益于selpercatinib塞尔帕替尼的NSCLC患者至关重要。详情请扫码咨询：
