卡马替尼(又名卡玛替尼)是 CYP3A4 的底物，该研究旨在评估强效 CYP3A4 抑制剂(伊曲康唑)和诱导剂(利福平)对单次口服卡马替尼 PK 的影响。该结果可用于指导 CYP3A 抑制剂和诱导剂的联合使用。
在卡马替尼(卡玛替尼)共同给药前 5 天，伊曲康唑每日剂量为 200 mg，随后在 PK 采样期间继续伊曲康唑给药另外 4 剂，以通过确保在卡马替尼消除期间持续的犯罪者暴露来最大化相互作用。该方案的临床相互作用研究表明，敏感 CYP3A4 底 物 的暴露显着增加，例如咪达唑仑(6 至 10 倍)、三唑 仑(27 倍)、 和丁螺环酮(15 倍)。在引入伊曲康唑 4 天或 6 天后观察到的口服 AUC 增加是相似的。为了使本研究中伊曲康唑的暴露最大化，它在禁食条件下作为口服溶液给药。 此外，在共同给药当天，卡马替尼在伊曲康唑给药后 1 小时给药，以避免伊曲康唑口服溶液中羟丙基-β-环糊精对卡马替尼吸收/PK 和 DDI 评估的潜在干扰。在比较 CYP3A 抑制效力、特异性、安全性和临床经验范围后，伊曲康唑已被提议作为 DDI 研究中酮康唑的推荐替代品。
本研究中使用的利福平给药方案，持续 4 天，每次 600 毫克，每天一次，据文献报道 具有最大诱导潜力。除了强烈的 CYP3A 诱导作用外，rifampicin 还是有机阴离子转运多肽 (OATP) 1B1/1B3 的抑制剂。已提出利福平和研究药物之间间隔 12 小时的交错设计，以避免抑制作用对 CYP3A 诱导评估的混淆。 然而，卡马替尼不是 OATP1B1/1B3 的底物，同时使用卡马替尼和利福平预计不会影响 CYP3A 对卡马替尼暴露的诱导作用的准确评估。
测量伊曲康唑(抑制组)和利福平(诱导组)第 10 天的血浆谷浓度，以确保充分暴露于 CYP3A 抑制剂或诱导剂。本研究中获得的浓度与文献中报道的 200 mg/天伊曲康唑或 600 mg/天利福平给药后的稳态伊曲康唑和利福平浓度相当。
与单独给药的卡马替尼相比，伊曲康唑的共同给药使卡马替尼的 AUC inf增加了 42%，而 C max没有显着变化。这些结果表明，CYP3A 抑制剂的共同给药可能会增加患者对卡马替尼的暴露，并随后导致不良反应的发生率和严重程度增加。因此，我们建议谨慎并密切监测同时接受 CYP3A 抑制剂和卡马替尼治疗的患者。强 CYP3A 诱导剂利福平导致卡马替尼 AUC inf降低 65% ，C max降低 55%. 减少卡马替尼暴露可能导致卡马替尼抗肿瘤活性降低;因此，我们建议在接受卡马替尼治疗的患者中避免同时使用强效和中效 CYP3A 诱导剂。伊曲康唑和利福平对卡马替尼暴露的这种影响程度与卡马替尼不是敏感的 CYP3A4 底物这一事实一致，因为 CYP3A4 占卡马替尼代谢的 40%–50%。
体外数据表明，卡马替尼(卡玛替尼)是肾转运蛋白 MATE1 和 MATE2K 的抑制剂，K i值分别为 0.28 μM 和 0.29 μM。基于稳态 C max在每天两次 400 mg 的治疗剂量下，卡马替尼的 11.6 μM(0.464 μM 未结合)可能会抑制人类的 MATE 1 和 MATE2K。由于肌酐是肾转运蛋白的内源性底物，卡马替尼引起的血清肌酐短暂升高可能是由于 MATE 转运蛋白的可逆抑制。本研究选择肾脏生物标志物胱抑素 C 与肌酐进行比较，因为它仅通过肾小球滤过清除，并且被认为是根据肾功能确定风险的更好标志物。卡马替尼给药后胱抑素 C 浓度没有变化，证实通过肾小球滤过测量的肾功能未受到卡马替尼的影响。血清肌酐的短暂升高可以通过卡马替尼对肾转运蛋白的可逆抑制来解释。在服用 200 mg 卡马替尼后 24 小时观察到血清肌酐最大增加 21%，在服用 400 mg 卡马替尼后 24 小时观察到血清肌酐增加 27.3%。虽然卡马替尼给药后血清肌酐浓度似乎存在剂量依赖性增加，但总的来说，本研究中相对于基线的增加程度与以下事实一致：相对较小比例的肌酐通过肾小管分泌物排出，而大部分肌酐通过肾小球滤过排出体外。这也与之前报道的数据一致，这些数据表明，由于肾转运蛋白的抑制，肌酐清除率的降低或血清肌酐浓度相对于基线的升高通常在 5%–30% 的范围内。同样值得一提的是，本研究比较肾脏生物标志物肌酐和胱抑素 C 的时间变化过程，可以同时评估 CYP3A 介导的 DDI 相互作用，并提供卡马替尼对肾脏转运蛋白抑制的证据。这些结果进一步了解了接受卡马替尼治疗的患者的安全性，这些患者经常出现低度和短暂的血清肌酐升高。
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