inc280卡马替尼是一种小分子激酶抑制剂，属于MET Ib类抑制剂。在源自人肺肿瘤的小鼠肿瘤异种移植模型中，卡马替尼已被证明可抑制由MET ex14 突变或MET amp 驱动的肿瘤生长。inc280卡马替尼通过抑制由 HGF 结合或MET amp触发的 MET 磷酸化以及 MET 介导的不同下游信号蛋白的磷酸化来发挥其活性，从而导致 MET 依赖性肿瘤细胞的增殖和存活受损。
在 I 期试验中，研究了inc280卡马替尼的一种可能的生物标志物富集策略。在这里，55 名 MET 失调的转移性非小细胞肺癌患者接受了卡马替尼单药治疗。使用了几种不同的方法来测试 MET 失调，包括通过 IHC 在 ≥ 50% 的肿瘤细胞中过度表达为 IHC2+ 或 IHC3+，通过 FISH 检测METGCN ≥ 5 或MET /CEP7 比率 ≥ 2.0。此外，使用 NGS 在一小部分患者样本中检测到MET ex14 突变。总体而言，对于所有登记的患者，观察到 20% 的 ORR。对于MET患者亚组GCN ≥ 6 (n = 15)，ORR 为 47%。对于 MET 过表达为 IHC3+ 的患者组(n = 37)，ORR 为 27%。在四名患者中检测到MET ex14 突变，并且所有患者都对卡马替尼治疗有反应。有关 I 期试验的更多结果。基于这项探索性生物标志物试验的结果，得出的结论是，卡马替尼在MET GCN ≥ 6 或MET ex14 突变的预处理转移性 NSCLC 患者中显示出有意义的临床活性。当谈到通过 IHC 检测 MET 过表达时，这种方法不被认为是卡马替尼疗效的可靠预测生物标志物。
另一项 Ib/II 期试验也表明inc280卡马替尼在 MET 失调的 NSCLC 患者中具有获得性 EFGR-TKI 耐药性的临床活性。在该试验中，根据FISH 的MET amp 或 IHC 的 MET 过表达选择了 161 名 MET 失调患者，并接受卡马替尼加吉非替尼(易瑞沙，阿斯利康)治疗。对于 Ib 期部分，患者选择标准为MET GCN ≥ 5 和或MET /CEP7 比率 ≥ 2.0 或 MET 过表达为 IHC2+ 或 IHC3+ 在 ≥ 50% 的肿瘤细胞中。对于 II 期部分，选择标准最初定义为METGCN ≥ 5 或 MET IHC2+ 或 IHC3+ 在 ≥ 50% 的肿瘤细胞中过度表达。然而，在方案修正案中，这些标准被修改为 MET IHC2+ 或 IHC3+ 加上MET GCN ≥ 5;这些随后再次更改为 MET IHC3+ 或MET GCN ≥ 4.在 Ib/II 期试验和不同的 MET 或MET选择标准中，观察到的 ORR 为 27%。在事后亚组分析中，MET GCN > 6(n = 36)的 II 期患者的 ORR 为 47%。对于 MET IHC3+ 患者 (n = 78)，ORR 为 32%，对于 MET IHC2+ 组 (n = 16)，ORR 为 19%。有关 Ib/II 期试验的更多结果。总体而言，事后亚组分析表明，与 MET IHC 相比，使用MET GCN > 6截止值的 MET FISH在预测接受卡马替尼和吉非替尼联合治疗的 NSCLC 患者的反应方面更准确。
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