Sotorasib对KRASG12C的选择性高于WTKRAS。KRASp.G12C突变仅在肿瘤组织中发现，在正常组织中未发现。与肿瘤特异性靶点分布一致，在正常非荷瘤动物（大鼠和狗）的关键非临床GLP毒理学研究中没有发现主要药理学相关的靶向效应，也没有直接的胚胎-胎儿发育效应（大鼠和兔子）。与最近批准和/或开发的其他新型小分子肿瘤药物相比，Lumakras/sotorasib没有靶标相关毒性是独一无二的。尽管许多针对癌症特异性靶标的新型小分子药物，例如选择性激酶抑制剂，最初预计会在临床上以最小的副作用提高疗效，但这一承诺尚未完全实现。这些新靶点中有许多并不是癌细胞独有的，并且大多数在细胞增殖和存活中起着关键作用；因此，预计在正常组织/细胞中会出现一些与预期的主要药理学相关的靶点毒性。
即使是突变的选择性激酶抑制剂，如BRAFVal600Glu激酶抑制剂，也会在正常组织中表现出靶点毒性。常见的毒性靶点包括胃肠道、造血系统和生殖器官；这些毒性可能是剂量限制性的。此外，许多新型肿瘤药物的靶点在开发过程中发挥作用；因此，对于涉及肿瘤增殖的通路的大多数小分子抑制剂，可以预期对胚胎-胎儿发育的不利影响，包括致畸性。与这些新型选择性激酶抑制剂相比，Lumakras/sotorasib的靶标仅存在于具有KRASG12C突变的癌症中。因此，预计Lumakras/sotorasib的安全性优于其他选择性激酶抑制剂。
与其他小分子抗癌疗法相比，没有脱靶毒性也是Lumakras/sotorasib的一个优势。使用小分子激酶抑制剂可以观察到与密切相关的脱靶相关的毒性。选择性激酶抑制剂的一个共同目标是激酶超家族的保守ATP结合结构域，它固有地限制了选择性。有限的选择性使靶向机制与脱靶机制之间的区别、致病激酶的鉴定以及多药理学是否在观察到的功效或毒性中起作用的确定变得复杂。许多不良反应，包括胃肠道、造血/骨髓、皮肤病学和心脏毒性，被认为与各种激酶抑制剂的靶向和脱靶作用有关。Sotorasib结合到由组氨酸95代表的独特口袋，而不是GTP结合口袋，44这可能是其高度特异性和差异化安全性的原因。
与激酶抑制剂相关的毒性经常被观察到，并且可能对患者产生严重影响。例如，新的小分子激酶抑制剂已经观察到严重的心血管毒性，这会影响临床开发。许多市售的激酶抑制剂都有心脏毒性标签警告。非临床体外和体内心血管安全药理学研究的标准组合要么未能检测到激酶抑制剂心脏毒性危害，要么未能提供足够稳健的风险预测来充分告知临床进展的治理决策。因此，已经提出了额外的预测性非临床研究，包括激酶组和“组学”广泛的方法，以更好地预测心脏或其他脱靶毒性和/或阐明潜在机制。因此，Sotorasib不仅在一系列标准的体外和体内心脏安全性药理学研究中进行了评估，而且还在广泛的脱靶筛选中进行了评估，包括许多不同的受体、离子通道、转运蛋白和包括各种激酶在内的酶。Sotorasib未显示出临床相关的脱靶效应。半胱氨酸蛋白质组分析还表明，Lumakras/sotorasib仅与来自KRASG12C的含有Cys12的肽结合。在重复剂量毒理学研究中观察到的主要发现归因于Lumakras/sotorasib的代谢，而不是未改变的Lumakras/sotorasib的靶向或脱靶毒性。因此，Lumakras/sotorasib与任何临床相关的脱靶效应无关。详情请扫码咨询：
