随着对耐药机制和 CNS 疾病具有不同活性的靶向药物的可用性不断扩大，明智地选择最佳治疗策略对于确保致癌基因成瘾的 NSCLC 患者获得最佳临床结果至关重要。在这里，我们报告了劳拉替尼(Lorlatinib)逆转了 ROS1 阳性 NSCLC 患者在使用 entrectinib 期间发生的几乎致命的脑膜癌病。
目前有几种抑制剂可用于治疗 ROS1 阳性 NSCLC。靶向治疗被推荐为首选的一线治疗。考虑到仅在这一分子亚群患者中进行了 I-II 期非随机试验，支持这些建议的证据很少。确实可以考虑前期化疗，特别是在没有相关症状的低负荷疾病的情况下，等待完整的分子信息。靶向一线治疗选择以克唑替尼和恩曲替尼为代表，在脑转移的情况下可能优先选择第二种。克唑替尼治疗进展后，色瑞替尼和恩曲替尼未能显示活性。劳拉替尼在克唑替尼后有效，而其在 entrectinib 进展时的给药评估要少得多(前瞻性研究和回顾性系列中只有一名患者)。尽管根据卫生当局的规定，劳拉替尼尚未获得用于治疗 ROS1 阳性 NSCLC 的许可，但 ESMO 和 NCCN 指南都提到了它在进展为先前 ROS1 TKI 时的给药。
中枢神经系统 (CNS) 转移在ROS1重排的肺腺癌患者中很常见，分别在 20-30% 和 35-50% 的初治和克唑替尼后环境中有记录。尽管已知劳拉替尼(Lorlatinib)在 ALK 和 ROS1 驱动的肺癌中克唑替尼进展期间在中枢神经系统疾病中发挥作用，但最近只有一份病例报告描述了在 entrectinib 进展期间接受劳拉替尼治疗的 ROS1 阳性患者脑转移的放射学尺寸减少。与克唑替尼相比，恩曲替尼被认为具有更好的 CSF 渗透，这可能解释了更好的 CNS 活性。在本病例中，CSF 不存在耐药突变，特别是 G2032R，这表明进行性疾病可能是由于 CNS 暴露于 TKI 不足所致。考虑到劳拉替尼众所周知的中枢神经系统活性以及考虑到危重患者的情况需要快速反应这一事实，劳拉替尼(Lorlatinib)优于尝试增加 entrectinib 的剂量。劳拉替尼令人印象深刻的 CSF 渗透(其中 75% 通过血脑屏障)可能有助于极快的疾病反应和观察到的长期 CNS 疾病控制。因此，在通过影像学评估做出任何正式反应之前，神经系统状况(例如我们的患者)有望得到快速而显着的改善。
在这里呈现的临床情况中，劳拉替尼(Lorlatinib)可能是唯一的抑制剂(与 repotrectinib 一起)在 entrectinib 进展时抑制 CNS 水平的疾病侵袭性。最近可获得几种针对ROS1重排 NSCLC 的靶向药物，需要谨慎的决策过程，以保证患者获得最佳结果。
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