卡马替尼 (INC280) 是一种 Ib 型抑制剂，是一种有效的高选择性口服 MET 抑制剂。在临床前研究中，它已被证明可以阻断 MET 依赖性细胞系中关键下游效应器的 MET 磷酸化和激活。此外，还观察到对 EGFR 和 HER3 等其他信号通路的多效性影响。在 1 期试验 ( NCT01324479 )的剂量递增部分，38 名患者接受了卡马替尼治疗，起始剂量为 100mg bid 胶囊剂。该队列中没有 NSCLC 患者。剂量限制性毒性 (DLT) 发生在剂量水平 200mg bid(3 级疲劳)、250mg bid(3 级胆红素增加)和 450mg bid 胶囊(3 级疲劳);但是，未达到最大耐受剂量 (MTD)。在 600 毫克 bid 胶囊制剂剂量水平下没有 DLT，此外，发现 400 毫克 bid 片剂具有相当的耐受性和暴露。由于该剂量水平有望实现并维持对 MET 的抑制，因此这成为推荐的 2 期剂量 (RP2D)。总体而言，卡马替尼的耐受性良好，恶心 (32%)、食欲下降 (29%)、呕吐 (29%) 和疲劳 (26%) 是最常见的所有级别卡马替尼相关不良事件 (AE)。疲劳 (8%)、ALT 升高 (5%) 和食欲减退 (5%) 是最常见的 3 级或 4 级卡马替尼相关 AE。
该试验包括几个剂量扩展队列，包括两个针对晚期 NSCLC 患者的队列。第一个由 MET 失调的 NSCLC 组成，定义为 MET 过度表达和扩增。第二组由 IHC 检测到 MET 过表达的EGFR野生型 NSCLC 组成。事后分析使用基因拷贝数 (GCN) 和荧光原位杂交 (FISH) 扩增和MET进一步评估 MET 状态通过 NGS 进行突变。共有 55 名患者入组(第一组 26 名，第二组 29 名)。总体反应率为 20%(95% CI 10.4–33.0)，MET GCN ≥ 6 的患者(n=15)的反应率为 47%。然而重要的是，所有四名 METex14 改变的患者都获得了肿瘤反应，包括一名完全反应 (CR)。最常见的所有级别卡马替尼相关 AE 包括恶心 (42%)、外周水肿 (33%) 和呕吐 (31%)，在 >10% 的患者中没有发生 3 级或 4 级卡马替尼相关 AE。
在 GEOMETRY mono-1 中，3 级或更高级别肺炎的中位发病时间为 1.4 个月(范围 0.2-14.4)，3 级或更高级别 AST/ALT 升高的中位发病时间为 1.4 个月(范围 0.5-4.1)。对于任何级别的肺炎和 4 级 AST/ALT 升高，或 2 级或更高 AST/ALT 升高且胆红素增加 > 2 倍正常上限 (ULN)，建议永久停止卡马替尼治疗。对于没有胆红素增加的 3 级 AST/ALT 升高，如果恢复到基线 AST/ALT 需要超过 7 天，建议中断剂量并随后减少剂量。
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