尽管卡马替尼inc280疗效数据很有希望，但耐药性不可避免地随之而来，METex14 NSCLC 对卡马替尼的耐药机制尚未得到很好的表征。在EGFR突变体和ALK重排的 NSCLC 中，对 TKI 治疗的耐药性得到了更好的理解，可能会出现多种机制。这包括获得继发性耐药突变或改变、旁路信号通路的激活或小细胞转化等表型变化。
D1228 和 Y1230 中对 I 型 MET 抑制剂的二次耐药MET突变已在体外药物筛选和诱变测定中得到证实。许多案例研究描述了 METex14 改变的 NSCLC 中克唑替尼治疗的这些耐药突变。对用卡马替尼inc280处理的 MET 扩增细胞系进行的体外研究也表明，EGFR 信号通路的激活和 PIK3CA 等下游效应子可能介导耐药性。在其他研究中，EGFR 通路进一步涉及对 MET 激酶抑制的耐药性。EGFR TKI 耐药EGFR的 MET 导向治疗突变型 NSCLC 是一个正在进行的研究领域，包括卡马替尼的临床试验。因此，NSCLC 中 MET 和 EGFR 信号通路之间的串扰在耐药性方面具有潜在意义。同样，有临床前数据表明 KRAS 信号可能在 METex14 肿瘤中上调，并且突变体KRAS的表达可能诱导对 MET 导向治疗的耐药性。PI3K 通路也与耐药性以及潜在的原发性耐药性有关。在一系列 20 名接受 MET TKI 治疗的患者中进行治疗后 NGS 检测，获得性MET耐药突变、MET外显子 14 突变等位基因扩增、KRAS观察到突变和KRAS、EGFR、HER3和BRAF扩增。有两名接受卡马替尼治疗的患者，耐药后 NGS 显示第一名患者获得了MET D1228N 突变、EGFR和HER3扩增，第二名患者获得了EGFR扩增和HER3增益。
一项包含 298 名 METex14 改变的 NSCLC 患者的大型系列研究表明，并发MDM2扩增率为 35%，CDK4扩增率为 21%，EGFR扩增率为 6%，KRAS突变率为 3%。此外，15% 的患者同时出现MET扩增，这也与较高的肿瘤突变负荷 (TMB) 相关。另一组 289 名患者表明，同时发生的 RAS-MAPK 通路基因改变(例如KRAS和NF1)可能与对 MET TKI 的反应降低有关。但最终，这些并发改变对卡马替尼的反应和耐药性的任何潜在影响仍有待验证。
卡马替尼inc280的临床进展模式对于评估也很重要。特别是，脑转移在致癌驱动的 NSCLC 中发生的频率更高。然而，METex14 中脑转移的流行改变了 NSCLC，实际上疾病的整体自然史仍有待完全阐明。在一项包含 34 名 METex14 改变的 NSCLC 患者的系列研究中，21% 的患者出现脑转移，并且是仅次于骨的第二大常见转移部位。在另一组 71 名患者中，脑转移的发生率为 37%。如前所述，只有少数脑转移患者被纳入 GEOMETRY mono-1.尽管超过一半的患者出现颅内反应，表明 卡马替尼inc280具有合理的颅内活性。
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