tucatinib(中文名妥卡替尼)是一种新型 HER2 小分子抑制剂，它在抵抗 HER2 靶向抗体的疾病中具有活性 。tucatinib 的另一个好处是它能够预防和治疗脑转移——这是一个重要的临床优势。有了这种新推出的小分子抑制剂，我们假设沿着 ER 和 HER2 通路的三重靶向治疗，以及 CDK4/6 信号抑制，将克服抗体治疗后的耐药性，并阻止新的治疗耐药性的出现。尽管 tucatinib 与 palbociclib 或氟维司群的双重组合在我们研究的一些癌细胞系中具有活性，但只有三重组合在所有体外实验中实现了对细胞活力的一致抑制。
三联组合最大程度地抑制了BT474和MDA-MB-361异种移植物的肿瘤生长，有效消除了肿瘤细胞在体内的增殖能力并将 Ki67 增殖指数降低至 <1%。值得注意的是，在两种异种移植模型中，三联疗法产生的 V EOT最低，与 tucatinib 加氟维司群和 tucatinib 加 palbociclib 的双重组合相比显着更低。此外，我们证明了在 MDA-MB-361 异种移植物中 TGR 接近于零，并且在用三重组合治疗的 BT474 异种移植物中 TGR 为负。众所周知，仅仅减缓肿瘤生长的治疗方案的能力不足以对人类产生临床益处;需要稳定的疾病或部分反应来证明患者的临床活性。我们的体内实验强调了三重组合的高抗肿瘤活性及其产生具有临床意义的反应的潜力。我们承认这是对三重组合的首次体内研究，PDX 实验将是进一步研究中合乎逻辑的下一步。在信号水平，我们的结果表明，三联疗法可能允许一种药物上调组合中其他药物的分子靶点，这可以解释三联疗法的高效性。当所有三种药物一起应用时，细胞周期、ER 和 HER2 通路会持续受到抑制，并且这些通路上没有留下任何逃逸机制，这是单一药物或双重组合无法实现的。
palbociclib 和妥卡替尼的双重组合实现了一定程度的耐药性抑制，特别是在对妥卡替尼或 palbociclib 不完全耐药的情况下。然而，在实验中，4 个耐药亚克隆中只有 3 个克隆形成存活和癌细胞活力受到抑制，表明存在对妥卡替尼和 palbociclib 的交叉耐药机制。只有添加 ER 靶向剂(氟维司群)才能实现完全抑制。因为对一种试剂有抗性的亚克隆可以被其余两种试剂的组合有效抑制，
最后，我们报告了细胞周期蛋白 E 致癌基因的表达在 palbociclib 和妥卡替尼耐药的 HR + /HER2 +细胞中增加，而妥卡替尼、氟维司群和 palbociclib 的三重组合持续降低了两种 HR + /HER2 +细胞系中的细胞周期蛋白 E 表达我们测试了。细胞周期蛋白 E 过表达与 HER2 靶向药物、CDK4/6 抑制剂和抗激素药物的临床耐药性有关，并与患者的不良预后相关。三重组合克服细胞周期蛋白 E 介导的耐药性的能力具有潜在的临床价值。
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