II 期 HER2CLIMB 研究涉及 612 名既往接受过帕妥珠单抗 (99.7%) 和 T-DM1 (100%) 治疗的患者，其中包括脑转移患者 (47.5%)。32 名患者以 2:1 的比例随机接受图卡替尼 ( n = 410) 或安慰剂 ( n = 202)，联合曲妥珠单抗和卡培他滨。在总人群的中位随访时间为 14.0 个月的情况下，对前 480 名随机患者进行的主要终点分析观察到，与安慰剂相比，集中评估的 PFS 有显着改善，有利于图卡替尼(tucatinib)(中位 PFS 7.8 对 5.6 个月，HR = 0.54 , 95 % CI = 0.42–0.71. p < 0.001)以及 ORR 翻倍(40.6% 对22.8%，p < 0.001)。在 29.6 个月的长期随访中，tucatinib 还显示研究者评估的 PFS 有统计学意义的改善(中位数 7.6 与4.9 个月，HR = 0.57.95% CI = 0.47–0.70. p < 0.00001;) 和 OS(中位数 24.7 与19.2 个月，HR = 0.73.95% CI = 0.59–0.90. p = 0.004)与安慰剂相比。与安慰剂相比，AE 分别导致 5.7% 和 3.0% 的患者停用图卡替尼。任何原因的 3 级 AE 发生率为 55.2%对48.7%(tucatinib 与安慰剂相比)，tucatinib 组中最常见的 3 级 AE 是 PPE(13.1%对9.1%)、腹泻(12.9% 对8.6%)、丙氨酸转氨酶增加(5.4% 对0.5%)和疲劳(4.7%对4.1%)。32在 tucatinib 和安慰剂组中，分别有 1.5% 和 2.5% 的患者因 AE 死亡。
四项II 期试验评估了二线以外的新型 HER2 定向疗法，25、30、32、33 ，图卡替尼和T -DXd 具有显着益处。随机 II 期安慰剂对照 HER2CLIMB 研究评估将图卡替尼添加到曲妥珠单抗和卡培他滨中，结果显示主要终点人群的进展风险在统计学上显着降低了 46%(n = 480 ，p < 0.001 ) ，并且显着降低了 27%随访时间较长的整个试验人群的死亡风险(n = 612.p = 0.004)。图卡替尼及其代谢物已被证明可以有效地分布到脑脊液中并导致颅内进展或死亡风险降低 68% ( p < 0.0001)，死亡风险降低 42% ( p= 0.005)，基线时有可测量的活动性脑转移的患者 ( n = 55) 的颅内 ORR 为 47.3% 。
图卡替尼(tucatinib)和 T-DXd 都在 II 期试验中进行了评估， HER2CLIMB 是一项大型、安慰剂对照的随机研究，显示 tucatinib 和临床相关的 CNS 结果(包括活动性 CNS 疾病)具有显着的 OS益处。在相关试验中，tucatinib 的 3 级腹泻发生率低于 neratinib(12.9%对24.4%)
有效且通常耐受性良好的 HER2 靶向疗法的开发为晚期 HER2 阳性 BC 患者带来了具有临床意义的益处，并且证据继续支持在疾病进展后继续抑制 HER2.基于 HER2CLIMB 中 tucatinib 加曲妥珠单抗和卡培他滨方案的 OS 获益以及在 T-DXd 的 DESTINY-Breast01 研究中观察到的反应幅度，任何一种方案都是三线和/或四线治疗的适当考虑, 对积极的毒性管理有重要的考虑。
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