共同给药药物之间的相互作用可能会导致患者的发病率和死亡率，特别是如果未预料到或管理不当。这项I期研究评估了tucatinib图卡替尼与体外研究中确定的代谢酶和转运蛋白之间潜在相互作用的临床意义。
一项吸收、代谢和排泄研究确定，氧化代谢是图卡替尼在人体中的主要清除途径。在那项研究中，ONT-993是尿液和粪便中最丰富的放射性成分，分别占剂量的1.5%和37%。这一点以及体外研究的结果表明CYP2C8在tucatinib图卡替尼代谢中的主要作用。正如本DDI研究的A-C部分所观察到的，代谢酶的诱导剂和抑制剂对tucatinib图卡替尼药代动力学的影响证实，CYP2C8是DDI可能影响tucatinib图卡替尼血浆水平的主要代谢酶，而CYP3A4的作用较小。在临床实践中，如果无法避免同时使用tucatinib图卡替尼和强效CYP2C8抑制剂药物，则可以通过将tucatinib图卡替尼的起始剂量降至100mg，每天两次来减轻潜在的DDI。可以通过监测tucatinib图卡替尼相关的不良事件来管理使用中度CYP2C8抑制剂的药物治疗。还应避免图卡替尼与中度CYP2C8诱导剂（如利福平或圣约翰草）共同给药，因为这可能导致图卡替尼活性降低。
本研究的D部分和E部分研究了稳态tucatinib图卡替尼水平对代谢酶CYP3A4、CYP2C8和CYP2C9以及转运蛋白P-gp底物的影响，表明tucatinib图卡替尼是一种强CYP3A4抑制剂，仅微弱抑制CYP2C8和P-gp，对人体的CYP2C9代谢没有影响。据估计，所有临床使用的药物中约有30%主要由CYP3A代谢酶代谢，另外约18%由CYP2C8或CYP2C9代谢。CYP3A4抑制可增加底物药物的血浆水平，并可能增加毒性风险。临床上最相关的DDI通常被认为是那些导致血浆暴露量增加>5倍的药物或药物治疗指数较窄的药物。当与tucatinib图卡替尼联合给药时，咪达唑仑AUC0-inf增加了>5倍，将tucatinib图卡替尼鉴定为强CYP3A4抑制剂，并表明与tucatinib图卡替尼和敏感的CYP3A4底物发生临床相关相互作用的可能性。建议tucatinib图卡替尼联合用药应避免与CYP3A4底物药物一起使用，其中最小的浓度变化可能导致严重或危及生命的毒性。
该研究证实了CYP2C8在tucatinib图卡替尼代谢中的主要作用。CYP2C8的遗传变异会影响药物的整体清除率：CYP2C8*2、CYP2C8*3和CYP2C8*4单核苷酸多态性都与代谢活性的变化有关，例如紫杉醇与CYP2C8*3的清除率降低和CYP2C8*4。然而，这些多态性的临床相关性尚不清楚。在对参加本研究的84名受试者进行的探索性基因分型分析中，无论表型如何，都观察到相似的tucatinib图卡替尼暴露（分析中包括65名强代谢者、16名强代谢者或中间代谢者、两名中间代谢者、一名未知者和无弱代谢者），因此，CYP2C8多态性对tucatinib图卡替尼和ONT-993暴露的影响尚无定论。
与其他tucatinib图卡替尼研究一致，在本研究的所有部分都观察到血清肌酐升高；这些事件大多是短暂的，在很大程度上没有记录为TEAE，并且在停止tucatinib图卡替尼给药后得到解决。tucatinib图卡替尼给药后观察到的血清肌酐快速、可逆和临床上不显着的升高已被证明是由于tucatinib图卡替尼抑制多药和毒素排出1/2-K(MATE1/2-K)转运蛋白，这增加了不影响肾小球功能的血清肌酐。此外，本研究还观察到胱抑素C、尿白蛋白和尿白蛋白与肌酐比值的正常值，进一步表明图卡替尼对肾小球滤过率或整体肾功能没有影响。在研究的所有部分，图卡替尼的耐受性都很好，几乎所有的TEAE都在研究结束时得到了解决。
本研究中tucatinib图卡替尼的剂量是在先前的临床研究中确定的。D和E部分使用推荐的tucatinib图卡替尼治疗剂量300mgBID，因为它有望提供足够的血浆浓度来评估tucatinib图卡替尼对CYP2C8、CYP2C9、CYP3A4和P-gp的影响。为A、B和C部分选择单次300mg剂量，因为它以前在健康受试者临床研究中具有良好的耐受性，并且将提供足够的血浆浓度来评估CYP3A4和CYP2C8抑制和诱导的作用。Tucatinib可以在有或没有食物的情况下给药，因为食物对tucatinib图卡替尼暴露没有临床相关影响。在A部分中，图卡替尼在进食状态下给药，因为伊曲康唑必须与食物一起服用。利福平、吉非贝齐、瑞格列奈和地高辛的暴露受食物影响，因此在B-E部分中，图卡替尼在禁食状态下给药，以避免任何潜在的与食物相关的相互作用。
本研究中使用的底物、诱导剂和抑制剂通常用于研究药物相互作用，并且已被广泛使用。例如，自2013年伊曲康唑取代酮康唑以来，由于其安全性得到改善，伊曲康唑已被广泛用作DDI研究中的标准强CYP3A4抑制剂。此外，多种药物的组合，例如本研究D部分中使用的咪达唑仑和甲苯磺丁脲，已经在药物鸡尾酒研究中进行了测试，以确认它们在DDI研究中使用时没有可能混淆结果的药代动力学或药效学相互作用。详情请扫码咨询：
