克唑替尼是是第一个获得美国食品药品监督管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA) 批准用于治疗晚期ROS1融合阳性肺癌的 TKI。但 TKI 耐药仍然是限制这些疗法获益持续时间的主要障碍。鉴于 ROS1 和 ALK 之间显着的临床和生物学相似性，对抗 ROS1 抑制剂耐药性的努力通常借鉴了ALK融合阳性 NSCLC 的经验。Lorlatinib(洛拉替尼)是一种高度脑渗透的下一代 ALK 和 ROS1 抑制剂，已获得 FDA 批准用于治疗ALK融合阳性肺癌，最近已证明对ROS1融合阳性疾病有效。
在 I-II 期研究中，初治患者的 ORR 为 62%，克唑替尼预处理患者的 ORR 为 35%(反应持续时间分别为 25.3 个月和 13.8 个月，CNS ORR 分别为 64% 和 50%)。美国国家综合癌症网络 (NCCN) 指南将洛拉替尼列为ROS1融合阳性肺癌中克唑替尼或 entrectinib 疾病进展后的后续选择。尽管如此，洛拉替尼也不可避免地会产生耐药性。
从 55 名患者中，评估了 47 名克唑替尼后活检和 32 名洛拉替尼后活检。在不同时间点分析的 42 个克唑替尼后和 28 个洛拉替尼后活检中，分别在 38% 和 46% 中发现了ROS1突变。ROS1 G2032R 在大约三分之一的病例中最常见。其他ROS1突变包括：克唑替尼后 D2033N (2.4%) 和 S1986F (2.4%);洛拉替尼后 L2086F (3.6%)、G2032R/L2086F (3.6%)、G2032R/S1986F/L2086F (3.6%) 和 S1986F/L2000V (3.6%)。结构模型预测 ROS1 L2086F对 lorlatinib、crizotinib 和 entrectinib 造成空间干扰，同时它可能适应 cabozantinib。在 Ba/F3 型号中，ROS1 L2086F、ROS1 G2032R/L2086F和 ROS1 S1986F/G2032R/L2086F对 lorlatinib 难治，但对 cabozantinib 敏感。一名服用克唑替尼和洛拉替尼以及ROS1 L2086F 后出现疾病进展的患者接受卡博替尼治疗近 11 个月，疾病得到控制。在洛拉替尼耐药活检中，我们还发现了MET扩增 (4%)、KRAS G12C (4%)、KRAS扩增 (4%)、NRAS突变 (4%) 和MAP2K1突变 (4%)。
研究表明在超过三分之一的克唑替尼耐药病例和近一半的洛拉替尼(Lorlatinib)耐药病例中发现了ROS1激酶结构域突变，并且仍然是治疗ROS1融合阳性肺癌需要克服的重要障碍。
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