RET原癌基因编码受体酪氨酸激酶，该激酶在1-2%的非小细胞肺癌(NSCLC)中被基因融合激活，而在其他癌症类型中则很少见。塞尔帕替尼Retevmo是一种高选择性RET激酶抑制剂，最近已被FDA批准用于具有激活RET基因融合和突变的肺癌和甲状腺癌。对塞尔帕替尼Retevmo获得性耐药的分子机制知之甚少。
塞尔帕替尼Retevmo是一种高选择性和有效的抗RET酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，最近报道了它在肺癌和甲状腺癌中的持久反应，并且无论特定的RET改变或之前使用TKI，以及在RETV804“看门人”突变10.塞尔帕替尼Retevmo最近被FDA批准用于这些癌症。对选择性RET抑制剂治疗获得性耐药的机制尚不清楚。虽然最近报道了RET激酶结构域中的二次突变，但旁路束的激活（例如MET扩增）也代表了NSCLC中驱动基因型耐药的反复发生机制。在这里，我们试行了联合疗法以靶向在四种RET中检测到的MET扩增对塞尔帕替尼Retevmo耐药的阳性NSCLC患者（在所有三个地点登记的总共79名NSCLC患者中）。这是通过使用多个SPP实现的，这些SPP允许向临床需求明显未得到满足的患者快速提供潜在有效的联合治疗。
我们研究了接受塞尔帕替尼Retevmo首次人体临床试验(NCT03157129)治疗的患者，这些患者被发现具有与塞尔帕替尼Retevmo耐药性相关的MET扩增。我们验证了MET激活是RET定向治疗耐药的靶向介质，并在一系列单一患者方案(SPP)中将塞尔帕替尼Retevmo与MET/ALK/ROS1抑制剂克唑替尼联合使用。
在接受塞尔帕替尼Retevmo治疗的四名RET融合阳性NSCLC患者的治疗后活检中发现了MET扩增。至少在一个案例中，MET扩增在使用塞尔帕替尼Retevmo治疗之前是显而易见的。我们证明RET融合阳性肿瘤细胞中MET表达增加会导致对塞尔帕替尼Retevmo的耐药性，这可以通过将塞尔帕替尼Retevmo与克唑替尼联合使用来克服。使用SPP，将塞尔帕替尼Retevmo和克唑替尼一起给予，产生临床活性和耐受性的轶事证据，其中一种反应持续10个月。
通过使用SPP，我们能够提供针对在塞尔帕替尼Retevmo的首次人体研究中确定的MET放大耐药性的联合疗法。这些数据表明，MET依赖是晚期NSCLC中选择性RET抑制的一种反复出现且潜在可靶向的耐药机制。详情请扫码咨询：
