颅内转移是致癌基因成瘾癌症患者发病率和死亡率的主要原因。全球多中心研究的结果表明，通过对RET融合阳性NSCLC和脑转移患者的盲法独立审查，Selpercatinib塞尔帕替尼具有强大的颅内疗效。该药物实现了较高的颅内反应率，颅内DoR和颅内PFS均得到延长。此外，该患者群体对Selpercatinib塞尔帕替尼治疗的耐受性良好，未发现新的安全信号。总而言之，这些数据支持将Selpercatinib塞尔帕替尼作为RET患者脑转移主要治疗的新标准融合阳性NSCLC。未来需要进行全面的分子谱分析，以进一步分析颅内反应和对Selpercatinib塞尔帕替尼耐药的生物标志物。
在此1/2期试验中，Selpercatinib塞尔帕替尼的颅内活性与其他当代靶向治疗基因组驱动的NSCLC时观察到的颅内活性大致一致。在ALK融合阳性肺癌中，alectinib在两个单一的可测量疾病患者中实现了64%的颅内ORR，90%的颅内疾病控制率和持久的疾病控制（中位颅内DoR为10.8个月）-arm阶段2试验。6个月时，58%的患者无进展/无死亡。在EGFR突变肺癌中，奥希替尼在两项2期试验的汇总分析中实现了54%的颅内ORR和92%的颅内疾病控制率。6个月时，72%的患者颅内进展/无死亡。相比之下，Selpercatinib塞尔帕替尼治疗导致颅内ORR为82%，颅内疾病控制率为100%，并且在6个月时，79%的患者颅内进展/无死亡。未达到中位颅内DoR（95%CI，9.3–NE）。alectinib和osimertinib分别被认为是未使用过酪氨酸激酶抑制剂的ALK融合阳性和EGFR突变肺癌患者的标准治疗，类似于Selpercatinib塞尔帕替尼在RET融合阳性肺癌中的作用。
Selpercatinib在CNS中的活性具有超越RET融合阳性NSCLC脑转移的重要意义。已经在RET融合阳性NSCLC患者中描述了Selpercatinib塞尔帕替尼在软脑膜疾病中的CR，证明了该药物在实质疾病之外的活性。Selpercatinib已被证明对RET融合阳性甲状腺癌患者、RET突变甲状腺髓样癌患者和RET融合阳性先天性中胚层肾瘤儿科患者的颅内转移有活性。LIBRETTO-001继续招募患有RET融合或突变的非肺癌/非甲状腺癌患者。在这种情况下进一步确认药物的活性将有助于确定Selpercatinib塞尔帕替尼对成人和儿童人群中任何组织学的RET依赖性癌症患者颅内疾病的总体影响。
虽然这种前瞻性的、预先计划的、独立审查的分析有很多优点，但它确实有一些重要的局限性。该队列中的患者接受了多种全身和局部治疗来管理他们的RET融合阳性NSCLC。尽管如此，在各个治疗亚组中都观察到了颅内活动。此外，在分析时，大多数患者仍然没有进展，并且大多数反应仍在进行中；因此，无法估计稳定的中位数。持续的随访将揭示对颅内反应持久性和PFS的更精确估计。此外，这项研究没有具体说明Selpercatinib塞尔帕替尼是否可以预防或延迟开始治疗但没有颅内受累的NSCLC患者的颅内进展。作为一项1/2期试验，LIBRETTO-001不需要在治疗期间进行头部和颈部MRI/CT扫描，除非在基线时发现颅内疾病并且该试验无法解决这个问题。然而，缺乏前瞻性数据来评估单独使用酪氨酸激酶抑制剂与SRS和酪氨酸激酶抑制剂治疗脑转移的长期结果。
Selpercatinib目前正在LIBRETTO-431(NCT04194944)中进行评估，这是一项正在进行的随机、全球、3期研究，比较Selpercatinib塞尔帕替尼与铂-培美曲塞联合或不联合pembrolizumab在RET融合阳性NSCLC初治患者中的疗效。该试验将允许进一步表征非小细胞肺癌和颅内转移患者的Selpercatinib塞尔帕替尼活性。详情请扫码咨询：
