Lorlatinib (劳拉替尼) 是一种新型、口服、可逆、ATP 竞争性 ALK 和 ROS1 大环 TKI。这种强效且高度选择性的第三代抑制剂旨在穿透血脑屏障并克服已知的ALK耐药突变。在细胞系模型中，lorlatinib 对“野生型” ALK具有低纳摩尔效力，并保留对ALK耐药突变体(包括ALK G1202R)的效力。劳拉替尼还在 ALK 阳性 NSCLC 的各种不同皮下异种移植肿瘤模型和颅内 ALK 阳性肿瘤模型中证明了抗肿瘤活性。此外，lorlatinib在体外和体内有效抑制 ROS1 并保留针对ROS1 G2032R 的活性。综上所述，这些临床前研究表明，劳拉替尼可能代表一种有效的治疗策略，适用于在目前可用的 TKI 上复发的 ALK 和 ROS1 阳性患者。
目前，晚期 ALK 阳性 NSCLC 的标准治疗包括一线克唑替尼，随后是更有效的第二代 ALK TKI，例如色瑞替尼、艾乐替尼或布加替尼。CNS 是 ALK 阳性 NSCLC 患者常见且通常难以复发的部位。Lorlatinib (劳拉替尼) 最初设计为具有针对 ALK 的泛抑制活性以及对 CNS 的最大渗透。后者部分是通过最大限度地减少 p-糖蛋白 1 介导的流出而实现的，这可能导致血脑屏障渗透不良。与临床前研究一致，lorlatinib 在 CNS 中具有高度活性，在 19 名患有基线可测量 CNS 疾病的 ALK 阳性患者中，有 8 名 (42%) 诱导颅内反应，其中超过一半的患者之前有过两次或更多次 ALK TKI 失败。Lorlatinib 还在基线可测量的 CNS 疾病的五名 ROS1 阳性患者中的三名 (60%) 引起颅内反应，其中两人在之前的克唑替尼治疗中失败。基于对四名患者配对的血液和 CSF 样本的 PK 分析，我们发现劳拉替尼的 CSF/血浆(未结合)浓度的平均比率为 0·75.远远超过克唑替尼报道的 0·03 比率。总的来说，这些结果表明劳拉替尼可以有效地穿过血脑屏障，诱导显着和持久的中枢神经系统反应。
Lorlatinib (劳拉替尼) 的总体耐受性良好，主要为 1 级或 2 级 AE。没有接受 RP2D 治疗的患者需要减少剂量。其他 ALK TKI 已报告劳拉替尼出现的几种副作用，包括外周水肿、体重增加和便秘。然而，一些副作用似乎是劳拉替尼独有的。首先，高胆固醇血症和高甘油三酯血症是最常见的不良事件。劳拉替尼引起脂质代谢失调的机制尚不清楚，但这些 AE 很容易通过药物治疗(例如，他汀类药物和贝特类药物)进行控制。
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