KRAS是一种参与细胞信号通路的蛋白质，包括与细胞生长和分化相关的信号通路。在23%的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中检测到KRAS突变，其中G12C突变最为常见。G12C突变体KRAS(KRAS G12C)保持激活状态，这与癌症有关。每天口服一次的Lumakras/amg510（美国的LUMAKRAS™和欧盟的LUMYKRAS™）是第一个获得批准的抑制KRAS G12C的药物；它永久绑定到KRAS G12C并将其锁定在失活状态。Lumakras/amg510被批准用于先前治疗过的晚期KRAS G12C成人突变阳性非小细胞肺癌。在一项针对KRAS G12C突变阳性NSCLC患者的临床试验中，临床相关比例的患者对Lumakras/amg510治疗有反应。此外，Lumakras/amg510的有效性持续时间被认为具有临床相关性。Lumakras/amg510治疗的不良反应是可控的；可能会减少剂量和/或可能会暂时停止Lumakras/amg510治疗以控制不良反应。总体而言，对于既往接受过至少一种全身治疗的KRAS G12C突变阳性NSCLC患者，Lumakras/amg510是一种很有前途的治疗选择。
Lumakras/amg510不可逆地结合KRAS G12C的独特半胱氨酸，将其锁定在无活性的GDP结合状态，从而抑制下游信号转导。在两个KRAS G12C细胞系中，Lumakras/amg510强烈抑制ERK1/2的下游磷酸化[半数最大抑制浓度(IC50)≈0.03μM]，随后抑制这些细胞系的活力（IC50≈0.006和0.009μM）。此外，Lumakras/amg510抑制了大多数评估的KRAS G12C细胞系的生长（IC500.004–0.032μM），但对非KRAS突变细胞系的生长没有影响（IC50>7.5μM）。在动物模型中，Lumakras/amg510抑制了三种患者来源的KRAS G12C异种移植物的生长，但对KRASG12V异种移植物的生长没有影响；在用Lumakras/amg510 200mg/kg处理的小鼠中，ERK磷酸化的近乎完全抑制在10只小鼠中的8只中产生了持久的抗肿瘤反应]。
由于治疗期间的获得性突变，可能会出现对Lumakras/amg510的耐药性。获得性突变本质上是异质性的，最常见的是受体酪氨酸激酶(RTK)的改变，在CodeBreaK100试验（第4节）的67名NSCLC患者中，有24%检测到这种改变；其他获得性改变是EGFR突变（9%的患者）和继发性RAS改变(3%)，其中12%的患者携带不止一种改变。RTK在KRAS上游发挥作用，它们可能通过鸟嘌呤核苷酸交换因子SonofSevenless(SOS)1或2增加KRAS活性。随后，KRAS转向活性GTP结合状态，这对KRAS抑制剂不敏感。RTK还可以通过其他信号通路（例如，不依赖于KRAS的PI3K-AKT-mTOR通路激活）绕过KRAS抑制。继发性RAS改变是与KRAS相关的基因突变或扩增（例如其他单点突变，包括G12D、G12V、G12F和V8L）或同源RASGTP酶（例如NRAS）。在暴露于Lumakras/amg510的KRAS G12C细胞系中观察到MET扩增。MET扩增通过SOS稳定了KRAS的活性、GTP结合形式。详情请扫码咨询：
