开放标签、多中心I/II期CodeBreaK100试验研究了sotorasib索托拉西布治疗KRASG12C突变阳性NSCLC的疗效，该试验在既往接受过治疗的晚期KRASG12C突变阳性实体瘤患者中进行。来自试验I期部分的数据表明sotorasib索托拉西布180–960mg每天一次的潜在疗效（主要终点是安全性），19名NSCLC患者(32.2%)实现了确认的部分缓解(PR)。CodeBreaK100I期部分的患者被排除在试验II期部分的主要疗效分析之外。
符合条件的患者（年龄≥18岁）患有局部晚期或转移性KRASG12C突变阳性NSCLC[通过聚合酶链反应(PCR)集中确认]、抗PD-1或抗PD-L1免疫疗法和/或铂类药物后疾病进展化疗，ECOG体能状态为0或1（0-5分；分数越高表示残疾越严重）。关键排除标准包括存在活动性、未经治疗的脑转移、既往接受过3线以上的治疗、28天内接受全身抗癌治疗、2周内接受放射治疗或直接KRASG12C治疗抑制剂。纳入的患者每天口服sotorasib索托拉西布960mg一次，直至出现疾病进展、不可接受的毒性或撤回同意。
患者基线时的中位年龄为64岁，其中一半患者为女性。大多数(82%)患者为白人，15%为亚裔，2%为黑人。几乎所有患者(97%)都有转移性疾病，并且之前接受过中位数为两线的治疗；43%、35%和22%的患者分别接受过一线、两线或三线治疗。90%的患者先前接受过铂类化疗，91%的患者接受过抗PD-1或抗PD-L1免疫治疗；大多数患者(81%)接受了两种治疗方式。
主要终点是客观缓解率(ORR)，计划在试验有105名可评估NSCLC患者时对其进行评估。主要分析是在123名患者中进行的，数据截止日期为2020年9月1日。使用RECIST1.1版标准和对比增强计算机断层扫描或磁共振成像，通过盲法独立中央审查评估肿瘤反应。在REVEL试验期间，根据雷莫芦单抗联合多西紫杉醇作为晚期NSCLC患者二线治疗报告的ORR，选择了23%的预设ORR基准；需要至少32%的ORR才能将基准排除在95%置信区间(CI)范围之外。
初步分析期间sotorasib索托拉西布治疗的ORR为37.4%，包括1.6%的患者达到完全缓解(CR)。ORR的95%CI下限高于预先设定的基准23%，ORR高于32%。疾病控制率（DCR）为80.5%，中位缓解持续时间（DOR）为8.4个月；然而，在此分析期间，DOR的中位随访时间为6.9个月。sotorasib索托拉西布治疗的中位无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)分别为6.7个月和12.0个月。
在NSCLC中经常发生的基因共突变（例如STK11和KEAP1）的患者和PD-L1表达较高的患者中观察到对sotorasib索托拉西布治疗的反应。在探索性亚组分析中（数据截止日期为2021年3月15日），野生型与突变型TP53患者的ORR分别为40%（8/20名患者）和39%（33/84）；野生型与突变型STK11患者分别为39%(27/69)与40%(14/35)，野生型与突变型KEAP1患者分别为44%(37/84)与20%(4/20)。PD-L1表达<1%、1–49%和≥50%的患者的ORR分别为48%(21/44)、39%(13/33)和22%(2/9)。
在对参加CodeBreaK100的I期和II期部分的174名NSCLC患者的汇总分析中，ORR为40.7%。中位DOR、PFS和OS分别为12.3、6.3和12.5个月。一年和两年的OS率分别为50.8%和30.3%。该分析未报告数据截止日期。
在长达231天的治疗后，sotorasib索托拉西布治疗期间患者报告的生活质量(QoL)似乎没有受到影响(n>20)。除肺癌模块(EORTCQLQ-CL13)外，还使用欧洲癌症研究和治疗组织QoL问卷核心30(EORTCQLQ-C30)问卷评估QoL。EORTCQLQ-C30总体健康状况/QoL和身体机能评分与基线基本一致。EORTCQLQ-C30中与症状相关的评分（例如疲劳、恶心、呕吐、疼痛）和EORTCQLQ-CL13中肺部相关症状与基线相比稳定或有所改善。
sotorasib索托拉西布的疗效在开放标签、对照药对照的III期CodeBreaK200试验中得到证实。KRASG12C突变阳性NSCLC患者在接受含铂化疗和检查点抑制剂治疗后出现疾病进展时，每天一次口服sotorasib索托拉西布960mg(n=169)或每3周一次静脉注射多西紫杉醇75mg/m2(n=151）。与多西紫杉醇治疗相比，sotorasib索托拉西布显着(p=0.002)延长了PFS[风险比0.66；95%CI0.51–0.86]（主要终点）。此外，重要的(p<0.001)报告了ORR的差异（sotorasib索托拉西布为28.1%，多西他赛为13.2%）。中位随访时间为17.7个月。详情请扫码咨询：
