卡博替尼Cabozantinib在早期试验中显示出前景，主要基于骨扫描的放射学反应。其中许多研究的剂量水平高于后续试验中测试的水平。最终，在3期测试中，卡博替尼Cabozantinib的剂量为每天60毫克，发现卡博替尼Cabozantinib（相对于单独使用泼尼松）改善了中位影像学PFS（6.6与2.8个月，风险比0.48；P<0.001）、骨骼影像学时间事件、CTC和其他骨转换标志物，但并未改善OS。人们对耐受性表示担忧，限制了这种治疗的长期益处。在3期试验中，减药的中位时间仅为47.5天，33%的患者最终停止了治疗。在本研究中，72%的患者（包括2期13名患者中的10名）减少了他们的卡博替尼Cabozantinib剂量（从40mg而不是60mg开始），并且相似比例的患者(31%)停止了治疗，但时间第一次剂量减少的时间相当长（五个周期的中位数/大约140天）。
未来的试验可能会类似地探索卡博替尼Cabozantinib的强制性治疗假期或给药方案的改变，就像在肾癌中使用舒尼替布所做的那样。与多西紫杉醇联合使用还可以降低卡博替尼Cabozantinib的给药时间，延长给药时间，并带来持续的临床益处。事实上，最近的PK和药效学研究表明，将标准剂量的多西紫杉醇与每天约20mg的卡博替尼Cabozantinib相结合，以优化其抗肿瘤作用和可能的治疗持续时间。此外，卡博替尼Cabozantinib与atezolizumab组合的新数据也可能突出了治疗协同作用的其他机会。
关于抗血管生成剂的一个担忧是，长期使用会导致生物代偿，包括其他促血管生成因子的增加，一旦停用这些药物，这可能会导致肿瘤生长反弹。多西紫杉醇等细胞毒性疗法可能会在卡博替尼Cabozantinib因毒性停药后继续使用，正如本研究所允许的那样，这可能会限制随后的临床反弹现象，可能会保留所见的临床益处，并显着改善使用卡博替尼Cabozantinib作为单一药物获得的影像学PFS。此外，与多西紫杉醇联合使用可以降低卡博替尼Cabozantinib的剂量，也可以减少促血管生成代偿的生物学效应，从而提高临床疗效。
尽管本研究中提出了有趣的发现和相关的假设生成数据，但必须承认一些局限性。这是一项小型试验，在两个三级肿瘤学中心进行了招募。由于两个机构的注册人数不足，随机化部分被缩减。（2期部分的入组困难可能源于本研究开始后阿比特龙/恩杂鲁胺用于化疗初治mCRPC的使用增加，以及卡博替尼Cabozantinib3期试验的结果）。单用多西他赛组中有较大比例的患者既往使用过阿比特龙或恩杂鲁胺，但值得注意的是，卡博替尼Cabozantinib组合似乎对每种药物都有同等的影响。
必须在小型分析中承认对两个研究组不平衡的进一步担忧。多西紫杉醇单药组的基线PSA和碱性磷酸酶值高于联合用药组，这可能与样本量小有关，因为个体患者可能会引入显着差异。尽管存在这些不一致的发现，单用多西他赛组的中位TTP为6.6个月，这与最近一项随机3期试验中多西他赛在mCRPC中观察到的结果一致（中位5.1个月）。
也许本研究中最值得注意的发现是已经接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的患者的反应性。在之前接受过恩杂鲁胺或阿比特龙治疗的患者中，中位PFS为13.6个月，比预期的要长。最近一项针对255名在一线抗雄激素治疗后接受卡巴他赛治疗的男性与替代抗雄激素治疗mCRPC的研究表明，中位PFS为8个月。也许紫杉烷与血管生成途径的多靶点相结合可以在这个较新的、更难治疗的人群中产生比单药紫杉烷的临床选择的重要改进，这些人群在以前的基于多西紫杉醇的策略的负面研究中没有被评估。
新出现的数据表明，前列腺癌细胞具有内在的可塑性，可能允许雄激素受体定向疗法驱动交叉分化过程，从而导致前列腺癌细胞具有更具侵袭性的表型，现有疗法尚待遏制。虽然假定此类患者可能对铂类化疗反应最佳，但此类策略的临床结果仍然很差。因此，与在广泛使用现代抗雄激素药物之前的十年中在基于化疗的试验中评估的相比，基于紫杉烷的组合可能具有针对更具可塑性的前列腺癌的更相关作用，正如卡巴他赛与二线雄激素受体导向治疗。尽管卡博替尼Cabozantinib具有明显的毒性，但这些数据表明，当与多西他赛联合使用时，许多患者可以耐受20-40mg的卡博替尼Cabozantinib，这或许突出了雄激素受体导向疗法难治性晚期前列腺癌的未来策略。需要进一步研究更好的肿瘤特征。详情请扫码咨询：
