GEOMETRY mono-1是一项 II 期单臂、多中心、多队列试验，评估剂量为 400 mg BID 的卡马替尼capmatinib治疗具有野生型 EGFR 和 ALK 的晚期 NSCLC 的疗效。该试验由七个队列组成，这些队列针对 MET 状态和过去的治疗进行了单独和集中预筛选。队列 1b、2 和 3 包括既往接受过治疗并具有 MET 扩增的患者。
由于徒劳无功，这些队列的注册提前完成。目前，已经报道了 METex14 改变的 NSCLC 患者的初步结果，与 GCN 无关。这些患者被分为两组，第 4 组为具有 1-2 个既往治疗线的患者(n = 69)，第 5b 组包括初治患者(n = 28). 主要终点是 ORR，次要终点是反应持续时间 (DOR)。对于队列 4.ORR 为 41%(95% CI：27.6-51.6)，中位 DOR (mDOR) 为 9.7 个月(95% CI：5.5-13.0)。对于队列 5b，发现 ORR 为 68%(95% CI：47.6-84.1)，mDOR 为 12.6 个月(95% CI：5.5-25.3)。两个队列中都包括了少数受脑转移影响的受试者，总体颅内反应为 54%，在几个病例中实现了完全颅内反应。该研究共包括 334 名患者。观察到的安全性与早期的卡帕替尼试验相似。
最常见的全级别卡马替尼相关 AE 为外周水肿 (42%)、恶心 (33%)、肌酐升高 (20%)、呕吐 (19%)、疲劳 (14%)、食欲减退 (13%) 和腹泻(11%)，其中大部分是 1-2 年级。4.5% 的患者出现肺炎，1.8% 的患者出现 3 级肺炎，1 例死亡 (0.3%)。8 名患者 (2.4%) 因肺炎而停止治疗。13% 的患者被诊断出肝毒性，6% 的患者出现 3 级或 4 级严重程度，0.9% 的患者停止治疗。基于这些结果，美国 FDA 同意加速批准 capmatinib (Tabrecta TM ) 用于通过伴随诊断工具(FoundationOne CDx 分析)检测到 METex14 改变的 NSCLC 患者。
尽管卡马替尼capmatinib 显示出有希望的结果，但在 MET 外显子 14 突变的患者中发现了耐药性。目前，这种耐药性的机制尚不完全清楚，需要进一步表征。通过体外筛选和诱变测定，已发现 D1228 和 Y1230 中的 MET 突变对 I 型 MET 抑制剂产生了继发耐药性。不同的病例报告描述了在克唑替尼治疗 METex14 改变的肿瘤期间发生的这些耐药突变。使用暴露于卡马替尼的 MET 扩增细胞系进行的体外实验表明，EGFR 信号通路发生激活，并进一步募集下游介质，如 PIK3CA。同样，临床前数据表明 KRAS 信号可能在 MET 外显子 14 突变的肿瘤中上调，并且突变 KRAS 的这种表达可以诱导对 MET 导向治疗的耐药性。不同的基因改变在 MET 导向治疗下被积极选择。接受 MET 定向 TKI 治疗的 20 名患者的病例系列发现获得性 MET 耐药突变、MET 突变等位基因扩增、新的 KRAS 突变以及治疗后 NGS 后不同驱动因子(KRAS、EGFR、HER3 和 BRAF)的扩增。获得 MET D1228 N 突变和额外的 HER3 和 EGFR 扩增在一名患者中通过 NGS 得到证实，在另一名患者中获得 EGFR 扩增和 HER3 获得。
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