在非小细胞肺癌患者(NSCLC)中, MET基因原发异常主要包括第14外显子(ex14)跳跃(skipping)突变和扩增, 此部分患者的治疗一直存在困境, 患者预后差, 对现有的标准治疗不敏感。近年来, 随着基因诊断技术及药物研发的快速发展, 靶向MET异常的精准治疗呈现快速发展。整体而言, 传统单抗疗效有限, 抗体偶联(antibody-drug conjugate, ADC)类药物初显疗效, 小分子激酶抑制剂治疗地位日益明确。GEOMETRY mono-1研究结果确定了卡玛替尼(卡马替尼)在MET基因异常患者治疗中的地位, 也为针对MET精准治疗提出新的思考：
MET ex14跳跃突变肺癌患者治疗迎来新的突破：GEOMETRY mono-1研究结果显示METex14跳跃突变经治患者ORR为41%, 初治患者为68%, 中位反应持续时间分别为9.7个月和12.6个月。卡马替尼/卡玛替尼带来的疾病缓解往往比较迅速, 两组分别有82%和68%的患者在首次疗效评估时即达到最大疗效, 而在AcSé 研究中2周期克唑替尼治疗后ORR仅为10.7%。在队列6扩展研究中, 经治患者ORR为48%, 验证了队列4研究结果。MET ex14跳跃突变可以与MET基因扩增并存, 该研究显示对于并存扩增的患者同样有效, 显示了MET ex14跳跃突变的驱动作用。
该研究数据确定了卡马替尼/卡玛替尼成为MET ex14跳跃突变的晚期NSCLC患者新的治疗选择, 无论在几线应用, 都具有深度和持久的疗效。同时, Ⅱ 期VISION研究[2]结果, tepotinib(特泊替尼)无论是一线治疗还是后线治疗METex14跳读突变患者, ORR均超过了40%。基于这两项单臂Ⅱ 期研究卡马替尼/卡玛替尼和特泊替尼于2020年分别在美国、日本批准上市用于MET ex14跳读突变肺癌患者的治疗。国产savolitinib(沃利替尼)治疗MET ex14跳跃突变的肺肉瘤样癌及其他NSCLC患者ORR达47.5%, 中位PFS为9.7个月, 也再次证明此类药物对METex14跳读突变肺癌患者治疗的效果, 并已向中国国家药品监督管理局提交上市申请。GEOMETRY mono-1研究也显示卡马替尼/卡玛替尼对合并脑转移的METex14跳跃突变患者有良好的治疗效果, 与VISION研究数据相近(ORR 54.5%)。以上高选择性的MET酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)药物显示出优于多靶点非选择性药物克唑替尼的疗效。密集的高选择性MET-TKI药物的审批、获批标志着靶向NSCLC的MET驱动基因的更精准治疗新时代的到来。
MET高扩增预示着使用MET抑制剂可能会有更好的疗效：原发MET基因扩增占NSCLC的1%~6%。GEOMETRY mono-1对发生MET扩增的晚期NSCLC患者依据基因拷贝数(GCN)的区间设立了多个队列以观察MET基因扩增的拷贝数对于卡马替尼/卡玛替尼治疗敏感性的影响。结果发现, 在GCN< 10的队列中, ORR在12%及以下; 而在GCN≥ 10的队列中, 经治患者ORR 29%, 初治患者(15例)ORR达到40%。数据显示在高水平MET扩增NSCLC中, 卡马替尼/卡玛替尼显示出抗肿瘤活性, 在初治患者中的缓解率更高, 但总体不及MET ex14跳读突变患者的疗效, 其受益人群有待于在未来临床研究中进一步明确。更多卡马替尼信息可扫描下方二维码咨询：
