单独使用阿帕他胺apalutamide可有效抑制早期模型中的CNPC，并延长晚期疾病的生存期。我们之前表明，雄激素撤退通过异质激活多种补偿性生存途径来促进表型可塑性，这些途径是对强AR抑制的急性反应而诱导的。在我们的模型中，CNPC对阿帕他胺apalutamide的AR反应不如手术去势那么强烈，因此可能不会像雄激素撤退那样激活代偿性生存途径。我们在早期CRPC模型中没有发现阿帕他胺apalutamide具有任何显着的抗肿瘤活性。这一结果很可能是由于与CNPC相比，这些肿瘤中AR的依赖性较低。
然而，在后期Pten/Trp53-DKOCRPC模型中，接受阿帕他胺apalutamide治疗的小鼠仍能够获得适度的生存获益。有趣的是，与CNPC一样，用阿帕他胺apalutamide治疗的CRPC小鼠显示，在与Ki67阳性癌细胞相关的肿瘤区域中，p-S6和p-PRAS40也表达较高水平。据报道，AR抑制后AKT及其靶点上调。
我们在Pten缺陷小鼠中进行的分子分析研究表明，AKT和STAT3与雄激素剥夺引起的去势抵抗有关，尽管这些生存途径的上调在各个肿瘤内是异质的。然而，在这项研究中，虽然无论AR状态如何，p-PRAS40都会持续表达，但p-S6在也表达核AR的细胞区域中共表达。此外，含有无核AR的KI67阳性细胞的肿瘤区域p-STAT3pY705也呈阳性。这些结果表明，在Pten缺陷的CRPC中发生了独立于AR的广泛串扰网络，并且可能在一定程度上限制了阿帕他胺apalutamide的功效。
在使用阿帕他胺apalutamide或GSK690693治疗后，癌细胞中的PIM-1表达增加，并且在接受联合治疗的小鼠肿瘤中进一步增加。PIM-1表达增加的这些模式在CRPC中更为明显。因此，我们推测PIM-1与限制我们模型中的阿帕他胺apalutamide和阿帕他胺apalutamide/GSK690693的治疗活性有关。PIM-1a是丝氨酸苏氨酸激酶，其靶点与AKT的靶点重叠，因此涉及介导对AKT抑制的抗性。
PIM-1受STAT3调节，在高级前列腺上皮内瘤变中过表达，在50%的人类前列腺癌中过表达。转基因模型表明，小鼠前列腺癌细胞中Pten和Trp53的共同缺失会增强IL6分泌，进而驱动STAT3/MYC激活。PIM-1可以磷酸化CRPC中的AR，这意味着它可以在没有雄激素的情况下调节AR功能[36]。我们的研究结果进一步表明PIM-1是参与AR和AKT抑制治疗抵抗的关键分子，并为进一步研究PIM-1在前列腺癌中的作用提供了额外的证据。详情请扫码咨询：
