帕罗韦德(又名派洛韦德)是 2 种口服药物的组合。第一种是奈玛特韦 (nirmatrelvir)，它是一种新开发的药物，可阻断 SARS-CoV-2 3CL 蛋白酶，这对病毒复制很重要。第二种药物是利托那韦，它仅用于减缓尼马曲韦的代谢。 EPIC-HR(评估高危患者对 COVID-19 的蛋白酶抑制作用评估)研究正在评估帕罗韦德每天给药两次，连续 5 天治疗患有急性 COVID-19 的成人的疗效和安全性。这是一项安慰剂对照的双盲研究，对象是患重症 COVID-19 疾病的风险增加的患者。2021 年 11 月 5 日，辉瑞公布了该研究的预定中期分析结果。结果非常显着，与安慰剂相比，住院风险或全因死亡率降低了 89%。在出现症状的前 3 天内接受治疗的患者中，到随访第 28 天，帕罗韦德组 389 人中有 3 人住院，无死亡，而安慰剂组 385 人中有 27 人住院，7 人死亡(P < 0.0001)。这些积极的结果导致该研究的数据监测委员会在与美国食品和药物管理局 (FDA) 协商后，建议停止进一步的研究招募(在撰写本文时，该研究继续对现有参与者进行)。2021年11月16日，公司向FDA申请了紧急使用授权(EUA)。2021 年 12 月 14 日，辉瑞公司提供了更多信息，表明“体外数据证实 nirmatrelvir 是 Omicron 3CL 蛋白酶的有效抑制剂……表明 nirmatrelvir 有可能保持对 Omicron 的强大抗病毒活性。” 2021 年 12 月 22 日，Paxlovid 收到了 FDA 的 EUA。重要的是，EUA 包括针对服用“高度依赖 CYP3A 清除且浓度升高与严重和/或危及生命的反应相关”药物的患者的禁忌症声明。然而，禁忌药物清单不包括环孢菌素、他克莫司或西罗莫司，甚至没有提及 CNI 或 mTOR 抑制剂。因此，Paxlovid 很可能会开给许多移植患者。
虽然帕罗韦德为抗击 COVID-19 带来了巨大希望，但对于移植患者来说，它会导致与药物相互作用相关的重大风险。一般来说，由于免疫抑制、对疫苗接种缺乏反应和合并症，接受移植的患者患 COVID-19 发病率和死亡率的风险很高。 尽管患者可以从帕罗韦德中获益匪浅，但由于帕罗韦德的利托那韦成分(一种特别有效的细胞色素 P450 系统 CYP3A 酶抑制剂)，他们可能面临药物相互作用和危害的重大风险。利托那韦和 CYP3A 依赖性药物之间的相互作用可导致后一种药物的血液浓度曲线下面积增加 1.8 至 20 倍。因为环孢菌素、他克莫司和 mTOR 抑制剂西罗莫司和依维莫司高度依赖 CYP3A 代谢，所以它们在暴露于利托那韦后的血浆水平会大幅且迅速地升高。这种效应之前已经在涉及将利托那韦作为单一药物或作为联合药物的一部分的 HIV 阳性移植患者的报告中看到。一份报告发现，在开始使用地瑞那韦/利托那韦仅 3 天后，他克莫司的谷浓度就从 8.7 纳克/毫升增加到 106 纳克/毫升，尽管剂量减少了 12%。这种水平的他克莫司低谷，即使是短暂的，也会导致危险的副作用，包括肾损伤、癫痫发作、PRES(后部可逆性脑病)，甚至死亡。在其他研究中，CNI 剂量减少高达 99%(他克莫司剂量低至 0.5 mg，每 7 天一次)足以维持治疗谷水平。西罗莫司也有同样的效果。重要的是要注意，在关键的 EPIC-HR 研究中，一个高度相关的排除标准是“当前或预期使用任何高度依赖 CYP3A4 清除的药物或物质，或者是 CYP3A4 的强诱导剂。”
除了利托那韦与 CNI 和 mTOR 抑制剂之间的相互作用外，抑制 CYP3A 还可能导致与移植患者经常使用的其他药物发生危险的相互作用，包括 HMG-CoA 还原酶抑制剂(他汀类药物)以及钙通道阻滞剂和抗凝剂，例如作为华法林。FDA EUA 文件中可以参考更详细的潜在相互作用列表。必须考虑 Paxlovid 对这些药物的影响。
对于 COVID-19 的帕罗韦德治疗，利托那韦的剂量相对较低，为 100 mg，每天两次，治疗时间仅为 5 天。尽管接触有限，移植患者的风险仍然很大。帕罗韦德的可用性与 Omicron 驱动的 COVID-19 病例数激增相吻合，加剧了风险。风险也可能增加，因为组合药物以单一名称帕罗韦德销售，这可能导致提供者无法识别利托那韦成分。此外，移植患者可能首先求助于他们的肾脏科医生，而不是初级保健提供者，他们可能不知道利托那韦和 CNI 或 mTOR 抑制剂之间的相互作用。
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