仑伐替尼(lenvatinib)和依维莫司治疗转移性肾癌引起的高血压

　　多激酶抑制剂 (MKI) 和哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 抑制剂通过减少血管生成和肿瘤生长来延长治疗转移性肾细胞癌 (mRCC) 的无进展 (PFS) 和总生存期 (OS)。在这方面，MKI 仑伐替尼（lenvatinib）和 mTOR 抑制剂依维莫司证明单独使用时有效，但联合使用时更有效。最近，这两种药物都被纳入临床试验，从而形成了治疗 mRCC 的国际临床指南。2016 年 5 月，仑伐替尼被美国食品和药物管理局 (FDA) 批准与依维莫司联合使用，用于治疗先前接受过一种抗血管生成治疗后的晚期肾细胞癌。用仑伐替尼和依维莫司治疗 mRCC 的一个主要问题是动脉高血压的严重不良事件 (AE)。在依维莫司和仑伐替尼联合治疗期间，42% 的患者出现高血压，而单独使用依维莫司治疗的患者中有 10% 和仅使用仑伐替尼治疗的患者中有 48% 出现了高血压。仑伐替尼对高血压、心力衰竭和其他不良事件进行警告和预防。因此，对患者进行仔细监测是必要的。心力衰竭和其他不良事件。因此，对患者进行仔细监测是必要的。心力衰竭和其他不良事件。因此，对患者进行仔细监测是必要的。

　　仑伐替尼（lenvatinib）和依维莫司被用作 mRCC 的二线治疗。单独使用仑伐替尼的抗血管生成和抗肿瘤活性不足以治疗 mRCC。然而，与 mTOR 抑制剂依维莫司联合使用可增强活性。在人类肾癌的异种移植物的小鼠，lenvatinib和依维莫司的组合抑制人内皮细胞生长，管形成，VEGF信号传导和肿瘤生长超过每种药物单独。

　　批准用于 mRCC 一线和二线治疗的 mTOR 抑制剂是依维莫司和替西罗莫司。与mTOR抑制剂一线治疗只推荐给患者预后不良。2009 年 3 月，当一线治疗失败时，FDA 批准依维莫司作为晚期 RCC 的二线治疗。特别是，如果 VEGF 靶向药物的一线治疗失败，依维莫司被批准用于 mRCC 患者的二线治疗。有证据支持，在一线治疗失败后，依维莫司与安慰剂相比可将中位 PFS 提高约 2 个月，但与作为一线治疗的安慰剂相比，没有显示出治疗效果。

　　与使用依维莫司作为二线治疗的单一疗法相比，通过联合依维莫司和仑伐替尼（lenvatinib）可改善 PFS 和 OS。一项多中心 II 期随机对照试验 (RCT) 发现，依维莫司和仑伐替尼联合治疗的中位 PFS 为 14.6 个月，而依维莫司作为二线单药治疗的中位 PFS 为 5.5 个月（HR：0.40；95% CI：0.24–0.68；p= 0.0005）。在一项回顾性的盲法审查中，发现在接受仑伐替尼和依维莫司联合治疗的组中，与单独接受依维莫司的组相比，PFS 显着改善。一期试验已经探索了将仑伐替尼和依维莫司联合作为二线治疗的 mRCC 治疗效果。最大耐受剂量 (MTD) 为每天 18 毫克仑伐替尼/5 毫克依维莫司。部分缓解率为 30%（95% CI：11.9–54.3%）。中位 PFS 为 330 天（95% CI：157-446 天）。6 个月 PFS 率为 72.1%（95% CI：48.8-95.4%），12 个月 PFS 率为 49.5%（95% CI：22.7-76.2%）。

　　高血压是常见的 AE 之一，发生率为 40%。一项 II 期 RCT 表明，先前 VEGF 单药治疗失败后，mRCC 的 PFS 从单药依维莫司的 5.5 个月显着改善到联合仑伐替尼和依维莫司的 14.6 个月（HR 0.40；CI：0.24-0.68）。在该试验中，与仑伐替尼作为二线治疗的单药治疗相比，仑伐替尼和依维莫司联用并未改善 PFS（HR 0.66；CI：0.39–1.10；p= 0.12）。三个研究组（仑伐替尼/依维莫司联合与仑伐替尼与依维莫司组合）之间的 OS 没有显着差异。

　　已知仑伐替尼（lenvatinib）治疗会显着增加所有级别高血压 (47%) 和高度高血压 (17.7%) 的风险。因此，必须监测接受仑伐替尼（lenvatinib）的患者的血压，并在必要时使用抗高血压药物或减少剂量。与仑伐替尼治疗 RCC 相关的常见 3 级 AE 是高血压（2%）、恶心（8%，所有等级 62%）、腹泻（2%，所有等级 72%）、肌痛（2%，所有等级 14%）、和疲劳（8%，所有等级 50%）。当接受 VEGF 激酶抑制剂治疗时，15-60% 的患者会出现高血压。依维莫司单独可导致高血压（2% 3/4 级 vs. 10% 所有级别）、疲劳（40% vs. 2%）、腹泻（34% vs. 2%）、肾功能衰竭（12% vs. 2%） 、出血事件（26% 对 2%）、恶心（16% 对 0%）、肌痛（32% 对 0）和口腔炎症（16% 对 0%）。两种药物的联合治疗显着增加了 3/4 级 AE 的风险，而与单药治疗相比，所有级 AE 的发生率基本保持不变或仅略有增加。最常见的 AE 是高血压（所有级别 42% 对 13% 3/4 级）、疲劳（73% 对 18%）、腹泻（81% 对 19%）、肾功能衰竭（18% 对 10%） )、出血事件（32% 对 6%）、恶心（45% 对 5%）、肌痛（55% 对 5%）和口腔炎症（44% 对 5%）。

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