米哚妥林(midostaurin)在转移性黑色素瘤中缺乏活性

　　Midostaurin (米哚妥林)，N-苯甲酰基-staurosporine，有效抑制蛋白激酶 C α (PKCα)、VEGFR2、KIT、PDGFR 和 FLT3 酪氨酸激酶。在小鼠中，米哚妥林可减缓黑色素瘤细胞系的生长并延迟其肺转移。我们的目标是在转移性黑色素瘤患者的 IIA 期临床试验中测试 米哚妥林的安全性、有效性和生物活性。17 名晚期转移性黑色素瘤患者接受了 米哚妥林 75 mg potid，除非出现毒性或疾病进展。每周评估患者安全性，并通过临床或 CT 评估肿瘤反应。对进入时和 4 周后获得的肿瘤活组织检查和血浆样品进行分析，以确定 米哚妥林浓度、PKC 活性和多药耐药性。没有观察到肿瘤反应。两名 (12%) 患者病情稳定 50 天和 85 天，其中一名患者反应轻微。中位总生存期为 43 天。七人 (41%) 因潜在毒性而停止治疗，包括恶心、呕吐、腹泻和/或疲劳。一名患者的 PKC 活性降低了 >50%。在接受测试的三名患者中，肿瘤活检显示两种 PKC 同种型对米哚妥林相对不敏感。没有证明对多药耐药性的调节。在此剂量方案中，米多林未显示出针对转移性黑色素瘤的临床或生物学活性。这一负面试验强化了在靶向治疗的早期临床试验中将生物学和临床反应相关联的重要性。

　　在这项 IIA 期临床试验中，没有观察到米哚妥林在 75 mg tid 给药方案下的活性，并且毒性导致 17 名 (41%) 转移性黑色素瘤患者中有 7 名提前停药。大多数患者既往接受过化疗，有适合活检的大转移灶，预期寿命短。然而，这些结果与 ISIS3521（一种针对 PKCα的反义寡核苷酸）黑色素瘤 II 期试验的阴性结果相似，其中在 23 名未接受化疗的患者中未观察到反应。

　　3 级毒性不常见，但包括恶心、呕吐、腹泻和疲劳在内的一系列较不严重的症状促使 17 名 (41%) 患者中的 7 名患者决定停用米哚妥林。在该试验开始后，I 期研究的最终报告建议 75 毫克每天两次（150 毫克天-1）作为长期给药的更耐受的米哚妥林剂量。然而，最近一项关于抑制急性髓系白血病 (AML) 中激活的 Flt3 激酶的米哚妥林的 II 期试验发现 225 mg day-1耐受性良好并且具有良好的活性。

　　该试验的一个主要组成部分是获取肿瘤和血浆样本，用于评估靶标抑制和药效学功效。由于许多患者在第一次评估时出现疾病进展和体能状态恶化，17 名患者中只有 9 名能够在米哚妥林治疗 4 周后进行重复活检。PKC 活性抑制试验的结果很有趣。尽管midostaurin 作为PKC 的主要异构体的抑制剂具有效力（PKCα 的IC50 为22 nm），由于其高血浆蛋白结合率，将游离浓度提高到最佳水平一直是一个挑战（99%，诺华内部报告）。对于 2342 nm（中值）的血浆浓度，游离浓度仅为 23.4 nm，与针对 PKCα的 IC50处于同一范围内。尽管这两种代谢物CGP62221和CGP52421也对 PKC 同种型具有活性，但它们的体内活性可能有限。CGP62221的活性 (IC50 120 nm) 比母体药物弱。CGP52421具有类似的活性 (IC50 50 nm) 作为母体药物和更高的血浆浓度，但其极高的血浆蛋白结合率（≫99%，诺华内部报告）使其在体内的活性低于母体药物。因此，考虑到米哚妥林血浆浓度和边缘游离浓度相对于IC50值的患者间较大的变异性，结果显示体内黑色素瘤沉积物中PKC 活性的不一致和可变抑制也就不足为奇了。

　　在三名患者肿瘤的小样本中，三分之二的表达 PKC 同种型已知对米哚妥林的抑制作用不敏感。然而，需要对人类肿瘤中的 PKC 同种型进行更大规模的研究，以确定这一发现的重要性。实体瘤如黑色素瘤也可能灌注不良和缺氧，因此米哚妥林（组织/血浆比率中位数为 0.29）进入实体瘤的低渗透也可能是肿瘤内 PKC 抑制不一致的原因。

　　我们的结果与在 AML 中使用米哚妥林获得的结果形成对比，其中在从接受米哚妥林的患者中分离的白血病母细胞中记录了对突变的 Flt-3 自磷酸化的抑制。在 70% 的 AML 患者中，外周血原始细胞减少了 50%，而在 25% 的患者中，骨髓原始细胞减少了 50%。

　　因为据报道米哚妥林调节多药耐药性，我们在患者的血浆中确定了这种潜力。结果显示效果可忽略不计，表明米哚妥林不太可能在每天 225 毫克的剂量下作为这种耐药性的临床调节剂具有治疗潜力。

　　我们的结果显示，米哚妥林（midostaurin）在转移性黑色素瘤中没有临床活性。该时间表未显示针对靶 PKC 同种型的药效学功效。然而，当患者群体被预先选择用于在 AML 患者中表达midostaurin 靶标（例如突变的FLT3 激酶）时，使用midostaurin 作为单一药物的其他试验已经证明了生物和临床活性在相同的时间表。在未来的米哚妥林试验中证明疗效和靶点调节可能取决于预先选择具有组成性激活（磷酸化）midostaurin靶点的患者：PKC同种型α、β和γ、FLT3、c-kit、KDR和PDGF受体α和β。

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