雷德帕斯(midostaurin)对心脏复极的影响

　　Midostaurin (雷德帕斯) 是 FMS 样酪氨酸激酶 3 受体 (FLT3)、c-KIT 和其他受体的多靶点酪氨酸激酶抑制剂。雷德帕斯对急性髓系白血病和系统性肥大细胞增多症患者有效。虽然迄今为止在临床研究中没有观察到雷德帕斯对心脏异常的实质性风险，但一些 TKI 已被证明会影响心脏复极化。在这里，我们评估了midostaurin 对心脏复极的影响。

　　方法

　　该 I 期研究在平行设计中评估了雷德帕斯（75 毫克，每天两次，连续 2 天；75 毫克，在第 3 天一次）对心率校正 QT (QTc) 间期的影响，其中有活性（莫西沙星）和安慰剂对照组健康的志愿者。

　　结果

　　与安慰剂相比，在第 3 天给药后 24 小时，使用 Fridericia 校正 (QTcF) 校正的雷德帕斯相对于基线的最大平均 QTc 变化为 0.7 ms。单侧 95% CI 的最高上限为 4.7 ms，其中排除了 10 ms，表明缺乏 QTcF 延长效应。通过对莫西沙星血浆浓度与 QTcF 相对于基线的变化进行建模来证明测定的敏感性，这表明 QTcF 随着莫西沙星血浆浓度的增加而明显正增加，正如基于先前研究的预期。在 4 天的评估期内，少数参与者 (34.6%) 经历了不良事件；97.0% 为 1 级。未报告 3 或 4 级不良事件。

　　结论

　　雷德帕斯（midostaurin）在健康志愿者中表现出良好的安全性，没有延长的心脏复极时间或心电图上的其他变化。

　　由于一些 TKI 对心脏复极产生了意想不到的药理作用，目前全面的 QT/QTc 研究旨在评估雷德帕斯对健康参与者的心间期影响。特别是，FLT3 被认为是治疗 AML 的主要靶点，并且专门设计用于靶向该受体的药物，包括 AC220和 MLN518 ，已在临床试验中显示诱导 QT 间期延长，多激酶抑制剂索拉非尼也是如此。

　　在这项研究中，我们证明了雷德帕斯是一种 FLT3、c-KIT 和其他酪氨酸激酶的抑制剂，在 AML和 ASM患者中具有确定的疗效，与延长的心脏复极化或其相关的促心律失常作用。在 QTcF 的时间匹配分析中，雷德帕斯对 QT 间期没有影响或影响很小，QTcF 值的 95% CI 上限针对基线和安慰剂 <5 ms 进行了校正。监管关注的阈值水平，如 ICH E14 指南，是作为 95% CI 上限的 QTc 平均增加 10 毫秒。时间平均分析的结果与使用时间匹配分析确定的结果一致。

　　尽管历史上依赖 QTc 相对于基线的变化来确定药物的致心律失常风险，但越来越意识到浓度-QT 关系在解释全面 QT 研究中的重要性。雷德帕斯（midostaurin）及其代谢物CGP62221和CPG52421 的浓度-QTcF 斜率要么是负的，要么没有统计学意义，这进一步支持了雷德帕斯没有延长心脏复极时间。此外，安慰剂组相对于基线的平均 QTcF 变化在 5 毫秒内，表明自发因素得到了很好的控制。

　　在以往研究的基础上，活性对照莫西沙星对 QTcF 间期的预期效果为 8-13 毫秒。我们的结果与这一发现一致，给药后第 1 小时的较低 CI > 5 ms，给药后 0.5、2、3 和 8 小时的 QTcF 在 5 到 10 ms 之间增加，而在给药后 10 到 15 ms 的较高 CI 之间增加莫西沙星治疗。在时间匹配分析中，这些增加与安慰剂没有显着差异，经过多个时间点校正方法来建立测定的灵敏度。然而，在时间平均分析中，与安慰剂组相比，莫西沙星组相对于基线的最大平均变化是显着的。时间匹配分析中缺乏显着性可能与莫西沙星C略低有关本研究中观察到的最大值(2544 ng/mL) 与之前报道的 (2830 ng/mL) 相比。莫西沙星的 PK 曲线有些扁平，这很可能是由于过度包封。

　　线性回归分析显示，随着莫西沙星血浆浓度的增加，QT 相对于基线的变化具有统计学意义的正斜率。QTcF 的莫西沙星斜率（3.2 ms/μg/mL）与其他 5 项全面 QTc 研究中发现的一致，其中平均斜率估计值为 2.5、2.4、3.3、3.5 和 4.3 ms/μg/mL 。这种正斜率，以及莫西沙星浓度达到预期过度包封的水平的事实，确立了该测定的灵敏度。这些发现支持在双盲阳性对照中使用过度封装时确定 QT 浓度曲线斜率的价值。

　　心电图分析表明，雷德帕斯对心率、房室传导或心脏除极没有影响，通过 PR 和 QRS 间期持续时间测量。尽管分析是探索性的，但没有任何组的参与者符合 U 波或 QTc 间期的特定异常值标准。在任何组中均未检测到 QTcF、QTcB 或 QTcI 相对于基线的变化 >60 ms 或结果 >480 ms。总体而言，这些数据表明，在midostaurin 组中未检测到ECG 参数的临床相关变化。

　　该试验中出现的不良事件主要是轻微的（97% 为 1 级），并且雷德帕斯组的胃肠道事件是预料之中的，并且发生的频率低于先前在使用雷德帕斯治疗的 AML 患者中观察到的。总体而言，在为期 4 天的评估期内，这些健康参与者每天两次服用 75 mg 雷德帕斯是安全的，并且通常耐受性良好。

　　浓度-QTcF 回归分析的结果显示没有证据表明雷德帕斯（midostaurin）或其代谢物CGP62221影响 QTc 持续时间，而阳性对照莫西沙星证明了其浓度与 QTc 变化之间的预期关系。尽管在这项精心开展的研究中没有使用雷德帕斯延长心脏复极化，但我们建议在临床试验中继续进行心电图监测，但频率较低，因为在这项相对较短的研究中没有完全解决长效代谢物CGP52421的 QT 效应评估期为 4 天。微信扫描下方二维码了解更多：