多吉美/索拉非尼在晚期恶性肿瘤中使用高剂量脉冲方案给药

　　越来越多的临床证据表明，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会改善其治疗效果。在这项 I 期试验中，研究了高剂量、搏动多吉美/索拉非尼的安全性。

　　患者和方法

　　根据 3 + 3 设计，在暴露递增队列中每周给予一次大剂量索拉非尼。在第 1-3 周进行药物监测并调整剂量以达到预定的目标血浆曲线下面积 (AUC)（0-12 小时）。通过摄入酸性饮料可乐来研究低胃 pH 值对改善索拉非尼暴露的影响。

　　结果

　　包括 17 名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者。每周一次，将高剂量多吉美/索拉非尼的暴露量增加到 125-150 mg/L/h 的目标 AUC（0-12 小时），与标准连续给药相比，Cmax提高了两倍。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3 级十二指肠穿孔（2800 毫克索拉非尼）、5 级多器官衰竭（2800 毫克索拉非尼）和 5 级胆道穿孔（3600 毫克索拉非尼）。使用固定起始剂量索拉非尼的第 1 周观察到的和目标 AUC(0–12 小时)之间的平均差异为 45% (SD ± 56%)，而第 3 周为 2% (SD ± 32%)，原因是药物监测（P = 0.06）。将索拉非尼溶解在可乐而不是水中，并没有改善索拉非尼的暴露。在两名患者中观察到以疾病稳定为最佳反应的临床获益。

　　结论

　　用高剂量每周一次的多吉美/索拉非尼治疗导致剂量限制性毒性，阻止剂量增加超过 125–150 mg/L/h 的暴露队列。药物监测是追求目标暴露的成功策略。

　　在这项 1 期研究中，研究了高剂量、间歇性索拉非尼方案，并根据新概念进行剂量递增，即基于递增的索拉非尼血浆 AUC（0-12 小时）水平，而不是常规剂量递增队列。目的是达到最高肿瘤内浓度所必需的最高可耐受血浆索拉非尼峰值浓度，以改善对肿瘤激酶靶标的阻断。具有400毫克的标准连续索拉非尼时间表每日两次，索拉非尼的平均曝光从21.8-107毫克/ L / h的第1天和第47.8-71.7毫克/ L /在稳定状态h变化，而平均Ç最大值从2.9-范围从第 1 天的 3–4 mg/L 到稳态时的 5.4–9.4 mg/L，在摄入后约 3 小时（范围 0–24 小时）。高剂量脉动索拉非尼导致Cmax高达 21.0 mg/L (SD ± 11 mg/L)，即分别比单剂量和连续标准给药高出约七倍和两倍。

　　在这项 1 期研究中，剂量递增是在暴露递增队列中进行的，而不是传统的剂量递增队列，因为使用固定剂量的索拉非尼暴露在患者之间具有很大的变异性 [8]。索拉非尼的药物监测，最多两次剂量调整，导致观察到的和目标 AUC（0-12 小时）之间的差异为 2%，而在使用固定剂量的治疗开始时为 45%。尽管在这个小患者组中这只是临界显着性（P= 0.06），但索拉非尼药物监测以实现目标暴露的可行性支持这种改善受控药物暴露的策略。需要进一步研究以调查基于暴露的剂量滴定是否会提高疗效。

　　总之，我们已经证明了药物监测的可行性，以实现高剂量、脉冲多吉美/索拉非尼的基于暴露的治疗队列。不幸的是，由于早期毒性已经低于预期，因此无法达到潜在有效的高峰值浓度。剂量增加超过 125–150 mg/L/h 的暴露队列是不可能的，因此无法进一步研究这种替代方法的潜在益处。微信扫描下方二维码了解更多：