尼达尼布(nintedanib)在体外和体内抑制淋巴管生成

　　研究尼达尼布（nintedanib）在体外抑制淋巴管内皮细胞 (LEC) 诱导的淋巴管生成和体内炎症性角膜淋巴管生成的可行性。

　　材料和方法

　　使用甲基噻唑基二苯基溴化四唑 (MTT) 试验、transwell 系统和管形成试验来评估尼达尼布对血管内皮生长因子-C (VEGF-C) 刺激下的 LEC 增殖、迁移和管形成的影响，碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 或血小板衍生生长因子-BB (PDGF-BB)。缝合诱导的角膜新生血管形成的小鼠模型用于评估尼达尼布通过全身和局部应用的抗血管生成和抗淋巴管生成作用。用淋巴管内皮透明质酸受体-1 (LYVE-1) 和 CD31 染色角膜扁平物，并对涉及的血管和淋巴管区域进行形态测量分析。角膜冷冻切片用 F4/80 染色以评估炎症细胞募集。

　　结果

　　我们观察到，分别给予 VEGF-C、PDGF-BB 和 bFGF，LEC 增殖、迁移和管形成的作用显着增强，而尼达尼布则减弱了这种作用。尼达尼布的局部和全身应用均抑制了鼠角膜中缝合诱导的血管生成和淋巴管生成。对于 nintedanib 的全身和局部应用，在角膜缝合后第 14 天观察到F4/80+细胞浸润减少。与对照组相比，61% 的 F4/80+细胞募集被尼达尼布的全身应用抑制，而 F4/80+细胞募集的49%被尼达尼布的局部应用抑制。

　　结论

　　尼达尼布（nintedanib）显示出抑制由 VEGF-C、bFGF 和 PDGF-BB 刺激的体外淋巴管生成。局部或全身应用，它有效地抑制了角膜血管生成和淋巴管生成，同时减少了炎症细胞的募集，这代表了一种新的有希望的治疗穿透性角膜移植术后移植物排斥的方法。

　　我们目前的研究结果可以得出以下四个结论：

　　尼达尼布（nintedanib）是一种有效的三联血管激酶抑制剂，可抑制淋巴管生成和血管生成。

　　尼达尼布（nintedanib）可防止 VEGF-C、PDGF-BB 和 bFGF 刺激的 HLEC 细胞增殖、迁移和管形成的增强作用。

　　尼达尼布的局部和全身应用均可抑制小鼠角膜缝合线诱导的血管生成和淋巴管生成。

　　尼达尼布抑制缝合的鼠角膜中的炎症细胞募集。

　　第一种用于癌症治疗的市售抗血管生成剂是贝伐单抗，这是一种阻断 VEGF-A 的人源化单克隆抗体。然而，对抑制 VEGF 介导的血管生成的药物产生抗性的一种拟议机制是肿瘤细胞通过上调其他促血管生成因子（例如 PDGF 和 FGF）来摆脱持续的 VEGF 抑制的能力。这一发现凸显了开发多靶点酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的重要性，这种抑制剂可以阻断几个关键受体并同时保持激酶在安全性和耐受性方面的选择性。近年来开发了具有抗血管生成特性的新型多靶向药物，如索拉非尼、舒尼替尼、凡德他尼等。这些药物都抑制 VEGF 信号之外的其他途径。尼达尼布是一种 VEGFR、PDGFR 和 FGFR 的三联血管激酶抑制剂，是这些研究中的靶向药物之一。由于其强大的抗血管生成能力，尼达尼布（nintedanib）已被用于治疗多种恶性肿瘤，包括非小细胞肺癌、前列腺癌和卵巢癌。

　　总之，尼达尼布（nintedanib）是一种新型强效三联血管激酶抑制剂，除了具有抗血管生成特性外，还显示出在体外和体内抑制淋巴管生成。尼达尼布在体外抑制由生长因子（包括 VEGF-C、bFGF 和 PDGF-BB）刺激的淋巴管生成。局部或全身应用，它有效地缓解缝合诱导的角膜血管生成和淋巴管生成，同时减少炎症细胞的募集，从而为穿透性角膜移植术后移植排斥提供了一种新的有希望的治疗方法。

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