托法替尼/托法替布治疗类风湿关节炎长达9.5年的有效性

　　ORAL Sequel 长期扩展 (LTE) 研究的最终数据评估了托法替尼/托法替布 5 毫克和 10 毫克每天两次 (BID) 对类风湿性关节炎 (RA) 患者长达 9.5 年的安全性和有效性。

　　方法

　　符合条件的患者之前已完成托法替尼/托法替布的 1、2 或 3 期合格指标研究，并接受开放标签托法替尼 5 毫克或 10 毫克 BID。包括 csDMARDs 在内的稳定背景治疗继续进行；研究人员可酌情决定对托法替尼或背景治疗进行调整。分配给剂量组（5 毫克或 10 毫克 BID）是基于患者的平均每日总剂量。主要目的是确定托法替尼 5 mg 和 10 mg BID 的长期安全性和耐受性；关键的次要目标是评估疗效的长期持续性。

　　结果

　　2007 年 2 月 5 日至 2016 年 11 月 30 日期间，共招募了 4481 名患者。托法替尼的总暴露量为 16,291 患者年。所有托法替尼的安全性数据报告至第 114 个月；托法替尼 5 mg BID 的疗效数据报告至第 96 个月和 10 mg BID 的第 72 个月（低患者数量限制了超出这些时间点的解释）。总体而言，52% 的患者停药（24% 因不良事件 [AE]，4% 因临床反应不足）；安全性与之前的 1、2、3 或 LTE 研究中观察到的一致。导致停药的 AE 的发生率（IR；每 100 患者年发生事件的患者数）为 6.8。对于特别感兴趣的全因 AE，带状疱疹的 IR 为 3.4，严重感染为 2.4，除非黑色素瘤皮肤癌之外的恶性肿瘤为 0.8，0.主要不良心血管事件为 4，全因死亡率为 0.3。在指数研究中观察到的 RA 的体征和症状以及身体功能的临床意义改善得以维持。

　　结论

　　托法替尼/托法替布 5 mg 和 10 mg BID 在这项针对 RA 患者的开放标签 LTE 研究中显示出一致的安全性（作为单一疗法或联合疗法）和持续疗效。安全性数据报告长达 9.5 年，有效性数据报告长达 8 年，基于足够的患者数量来支持结论。

　　托法替尼的 ORAL Sequel LTE 研究是迄今为止针对任何 RA 治疗进行的最大临床开发计划的一部分。本研究代表了全球 4000 多名 RA 患者接受了长达 9.5 年的托法替尼治疗，托法替尼的总暴露量 > 16,000 患者年。

　　报告了所有托法替尼长达 114 个月的安全性数据，以及托法替尼 5 mg BID 长达 96 个月和 10 mg BID 长达 72 个月的疗效数据，低患者数量限制了超出这些时间点的解释。托法替尼 5 毫克和 10 毫克 BID 治疗组之间的患者基线人口统计学和疾病特征通常相似，尽管与 2 期研究相比，从先前的 3 期研究入组的患者比例更大，然后根据协议以 10 毫克 BID 开始 LTE （例外是来自中国的所有 3 期患者均以 5 mg BID 启动 LTE，同样按照协议）。大多数（> 90%）患者在指标研究完成后 ≤ 14 天内被纳入 LTE 研究，因此根据协议使用他们的基线指标数据。

　　总之，安全性仍然与现有相2中观察到一致的。所有托法替尼、托法替尼 5 毫克 BID 和托法替尼 10 毫克 BID 导致停药的 IR 相当（分别为 6.8、6.7 和 6.8），SAE 的 IR（分别为 9.0、8.2 和 9.4） .总体而言，在 ORAL Sequel 中，52% 的患者在第 114 个月停药（24% 是由于 AE，4% 是由于临床反应不足），并且导致停药的 AE 发生率随着时间的推移保持稳定。这些数据与最近对 17 项 1/2/3 期研究和两项 LTE 研究（包括 ORAL Sequel）中托法替尼（5 毫克和 10 毫克 BID 组合，有或没有背景 csDMARDs）的安全性数据进行的最近综合分析一致，在其中由于AE红外停药为7.5和严重不良事件的IR为9.0，对于所有托法替尼。此外，在来自 ORAL Sequel 和日本研究 A3921041（托法替尼 5 毫克和 10 毫克 BID 组合，有或没有背景 DMARD）的汇总 LTE 安全性分析中，51% 的患者在第 114 个月停药（24% 是由于 AE，4% 是由于临床反应不足），所有托法替尼的 SAE IR 为 9.1。

　　大多数恶性肿瘤、心血管、死亡率和感染相关事件的 IRs < 0.5；带状疱疹、所有严重感染、恶性肿瘤除外，NMSC 和 NMSC 除外。随着时间的推移，带状疱疹、所有严重感染和恶性肿瘤（不包括 NMSC）的 IR 总体保持稳定。在 30 名患者中观察到复发性带状疱疹。对于带状疱疹和机会性感染（结核病除外），托法替尼 10 mg BID 和 5 mg BID 的 IR 更高（CI 不重叠），所有严重感染的数值更高（CI 略微重叠）；其他事件没有表明剂量依赖性。

　　托法替尼/托法替布5 mg 和 10 mg BID 在这项针对 RA 患者的开放标签 LTE ORAL Sequel 研究中证明了一致的安全性和持续的疗效。安全性数据报告长达 9.5 年，有效性数据报告长达 8 年，基于足够的患者数量来支持结论。观察到的 SAE、严重感染、恶性肿瘤、MACE、DVT 和 PE 的 IR 与 1、2、3 和 LTE 研究的汇总数据中观察到的相似，并且与使用 TNFi 和其他生物 DMARD 观察到的相似。患者水平的实验室安全性数据与之前的托法替尼 2、3 和 LTE 研究结果一致。此外，在开始托法替尼/托法替布单药治疗的患者中，托法替尼的安全性与开始托法替尼与 csDMARD 联合治疗时观察到的情况大致相似。

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