他拉唑帕尼(talazoparib)的抗白血病活性

　　本研究的目的是确定他拉唑帕尼（talazoparib）的最大耐受剂量 (MTD)、安全性、药代动力学和抗白血病活性。

　　患者及方法：

　　该 I 期、两队列、剂量递增试验评估了 talazoparib 单药治疗晚期血液系统恶性肿瘤（队列 1：急性髓系白血病/骨髓增生异常综合征；队列 2：慢性淋巴细胞白血病/套细胞淋巴瘤）。

　　结果：

　　33 名（队列 1：n = 25；队列 2：n = 8）患者接受了 talazoparib（0.1-2.0 mg，每天一次）。MTD 在队列 1 中超过 2.0 毫克/天，在队列 2 中超过 0.9 毫克/天。≥3 级不良事件主要是血液学。18 名 (54.5%) 患者报告病情稳定。

　　结论：

　　他拉唑帕尼（talazoparib）在血液系统恶性肿瘤中的耐受性相对较好，MTD 与实体瘤相似，并显示出初步的抗白血病活性。

　　尽管几项临床前研究已经证明了 PARP 抑制剂在血液系统恶性肿瘤中的有希望的结果，但关于 PARP 抑制剂在这些疾病中的临床潜力的数据仍然不足。这项针对血液系统恶性肿瘤的 I 期研究于 2011 年 7 月至 2013 年 11 月期间进行，旨在评估 talazoparib 单药治疗的 MTD，并提供有关安全性、PK 和抗白血病活性的初步结果。

　　根据本研究中提供的相对有限但很重要的数据，血液系统恶性肿瘤患者的 MTD 似乎与先前在实体瘤中报道的 1 mg 每天一次的 MTD 一致。在本研究的队列 1 中，由于剂量限制性发热性中性粒细胞减少症和致命性中性粒细胞减少性败血症，MTD 超过 2 mg 每天一次，这两种情况均发生在一名患者中。MTD 被确定为 1.35 mg 每天一次，因为在用这个剂量水平治疗的三名患者中没有观察到 DLT。虽然在本研究的队列 2 中未明确阐明 MTD，但由于剂量限制性 4 级中性粒细胞减少症（据报道有两名患者发生了这种情况），MTD 超过了每天一次 0.9 mg。由于他拉唑帕尼（talazoparib）单药治疗的 MTD 在实体瘤中以 1 毫克/天的剂量连续给药，高于此剂量，例如本研究中调查的那些，可能临床应用有限。

　　本研究中观察到的 AE 和 DLT 与由患有晚期血液系统恶性肿瘤和潜在疾病相关的血液学和免疫功能障碍的患者组成的研究人群一致。最常见的 3 级及以上 AE 主要是血液学事件（贫血、中性粒细胞减少症和血小板减少症）或其直接后果（例如发热性中性粒细胞减少症）。同样，报告的四种 DLT 也主要或与血液学毒性（中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症和中性粒细胞减少性败血症）有关。总体而言，本研究中观察到的 AE 概况与实体瘤中报道的大致一致。

　　他拉唑帕尼（talazoparib）显示出良好的 PK 特性，在多次每日给药后，在很宽的剂量范围内（0.1-2.0 毫克/天），总暴露量迅速吸收和剂量成比例增加。这些 PK 结果与先前在实体瘤中报道的结果一致。

　　总之，本研究中报告的 AE 和 DLT 与人群疾病的潜在性质一致。血液系统恶性肿瘤患者的 MTD 似乎与先前在实体瘤中他拉唑帕尼（talazoparib）平行 I 期研究中报道的范围相似（约 1 mg 单药治疗，每天一次）。虽然在这个小的、经过大量预处理的、分子未选择的组中有限的单药 talazoparib 显示出一些有希望的稳定疾病和输血独立性的抗白血病信号。因此，未来涉及 PARP 抑制剂和血液系统恶性肿瘤患者的研究应继续研究合理的联合疗法并确定可能从治疗中受益的患者。微信扫描下方二维码了解更多：