乐伐替尼(lenvatinib)治疗引起的继发性FSGS病例

　　乐伐替尼（lenvatinib）是一种具有新型结合能力的酪氨酸激酶抑制剂。它被认为是转移性甲状腺癌的护理标准；并检查是否适用于其他恶性肿瘤。乐伐替尼会增加某些患者肾损伤的风险。与作为传统酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的索拉非尼相比，乐伐替尼会导致更多的副作用，包括高血压和蛋白尿。我们描述了一例继发性局灶节段性肾小球硬化 (FSGS) 的病例，该病例在使用乐伐替尼治疗转移性甲状腺癌后发生，并回顾了肾功能损害的机制。

　　案例展示

　　我们描述了一名转移性甲状腺癌患者，该患者在接受乐伐替尼治疗 3 个月后出现高血压、肾病综合征和急性肾损伤。肾活检结果显示 16 个肾小球中有 7 个显示完全透明化，并且由于血管内皮疾病和足细胞损伤，不完全透明化的肾小球显示 FSGS，这似乎是由乐伐替尼治疗诱导的。这些发现与用常规 TKI 治疗的肾功能损害的发现相似。尽管乐伐替尼治疗被终止，但需要长达 15 个月的时间才能达到蛋白尿的缓解，从而导致慢性肾病伴透明病变。

　　结论

　　据我们所知，这是首例乐伐替尼（lenvatinib）治疗引起的继发性 FSGS 病例。用 TKI 治疗的肾功能损害通常与微小病变肾病综合征/FSGS 表现相关，并且表明 TKI 的肾脏受累与血管内皮生长因子配体的肾脏受累不同。由 TKI 引起的 c-mip 过度表达会导致足细胞失调和促进细胞凋亡等疾病，从而导致 FSGS。乐伐替尼可能通过与另一种 TKI 相似的机制导致 FSGS，并可能导致不可逆的肾功能损害；因此必须谨慎使用。监测血压、尿检结果和肾功能至关重要。

　　这是第一份关于因乐伐替尼治疗引起的血管内皮疾病和足细胞损伤引起的继发性 FSGS 相关肾脏组织病理学发现的报告。我们的患者在接受乐伐替尼（lenvatinib）治疗转移性甲状腺癌后大约 3 个月时出现肾病综合征。完全透明化病变的发展导致不可逆的肾功能衰竭。

　　国际合作 III 期试验的结果将以下不良副作用确定为乐伐替尼治疗的危险因素：高血压（发生率为 67.8%）；尿蛋白（32.6%）；血尿 (5%);和肾病综合征（0.4%；单例）。其中，高血压 (10%) 和尿蛋白 (10%) 被纳入主要毒性标准，等级 ≥ 3。因此，考虑可能需要调整剂量以降低毒性风险似乎是合理的。

　　乐伐替尼（lenvatinib）治疗开始和肾损害的出现之间的时间段是43（范围，5-799）天，43（范围，13-560）天在日本的平均。

　　在乐伐替尼启动后的任何时间都可以观察到乐伐替尼的副作用，这些副作用是由乐伐替尼对 VEGF 抑制的影响引起的。可能有机会进行剂量调整以降低这些肾脏事件的风险；然而，乐伐替尼剂量调整后平均需要 8.8 周才能解决蛋白尿。

　　据我们所知，尽管先前有继发性高血压、蛋白尿和急性肾病综合征的报告，但之前尚未报告因使用乐伐替尼（lenvatinib）而导致肾功能不全的患者的肾活检结果。根据目前的证据，接受包括乐伐替尼在内的 TKI 治疗的患者应进行血压和尿蛋白筛查，以便及早发现高血压，并在需要时积极使用抗高血压药物。在高血压治疗方面，血管紧张素转换酶抑制剂和肾素-血管紧张素系统抑制剂已被证明可通过扩张传出小动脉、降低肾小球压力来有效降低血管内皮损伤的风险，通过肾小球足细胞的细胞间隙减少蛋白尿。因此，使用这些抗高血压药物控制血压很重要。此外，对于出现无法控制的高血压或其他副作用的患者，应考虑降低 TKI 的剂量，或停用和停药。根据肾小球疾病的临床症状和严重程度，建议使用以下乐伐替尼停用时间表：每天一次 20、14、10、8 或 4 毫克。

　　乐伐替尼（lenvatinib）的说明书建议出现蛋白尿的患者减少或停用该药，因为蛋白尿的发生率被认为与剂量相关且因不同的 VEGF 抑制剂而异。年龄也是继发于使用 VEGF 抑制剂的肾损伤的一个危险因素，在老年患者中发现的风险更高。

　　总之，我们首次报告了乐伐替尼（lenvatinib）诱导的 FSGS 导致不可逆肾损伤的病例。乐伐替尼是一种用于治疗甲状腺癌的抗肿瘤药物，因为它对参与肿瘤血管形成和生长的几种酪氨酸激酶有抑制作用。然而，乐伐替尼会增加高血压和蛋白尿的风险，从而导致肾病综合征和急性肾损伤。我们患者的肾活检结果证实存在由 TKI 引起的血管内皮紊乱和足细胞损伤引起的 FSGS，导致完全透明化病变的发展并导致慢性肾病。乐伐替尼是一种具有新型结合能力的 TKI，但其肾损伤机制似乎与常规 TKI 相似。而且，临床过程表明，在停止乐伐替尼治疗后，肾病综合征在较长时间内达到缓解。持续筛查高血压和蛋白尿可能有助于早期识别接受乐伐替尼治疗的患者可能出现的肾损伤。根据我们的研究结果，我们建议在使用乐伐替尼时应充分考虑潜在的肾损害。

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