他拉唑帕尼/他拉唑帕利与P-糖蛋白抑制联合的安全性

　　体外数据表明，他拉唑帕尼/他拉唑帕利是 P-糖蛋白 (P-gp) 和乳腺癌耐药蛋白转运蛋白的底物。这项针对晚期实体瘤患者的开放标签、2 臂、药物相互作用 1 期研究评估了 P-gp 抑制剂（伊曲康唑）和 P-gp 诱导剂（利福平）对单剂量药代动力学的影响他拉唑帕尼。还评估了单剂量他拉唑帕尼联合和不联合伊曲康唑或利福平的安全性和耐受性。

　　方法

　　招募了 36 名患者（A 组 [伊曲康唑]，n= 19；B 组 [利福平]，n= 17）。两组患者均接受 2 次单次口服他拉唑帕尼（0.5 毫克，A 组；1 毫克，B 组）和每日多次口服伊曲康唑（A 组）或利福平（B 组）。

　　结果

　　伊曲康唑和他拉唑帕尼的共同给药相对于单独使用他拉唑帕利，从时间 0 外推到无穷大的血浆浓度-时间曲线下的他拉唑帕尼面积增加了约 56%，观察到的最大血浆浓度增加了约 40%。利福平和他拉唑帕尼的共同给药使他拉唑帕尼最大观察到的血浆浓度增加了约 37%（几何平均比为 136.6% [90% 置信区间 103.2–180.9]）；相对于单独的他拉唑帕尼，曲线下面积不受影响（几何平均比率 102.0% [90% 置信区间 94.0-110.7]）。Talazoparib 的总体安全性与先前研究中观察到的安全性一致，在这些研究中，talazoparib 作为单剂量给药。

　　结论

　　与单独使用他拉唑帕尼/他拉唑帕利相比，同时使用伊曲康唑会增加他拉唑帕尼的血浆暴露量。如果无法避免同时使用强效 P-gp 抑制剂，建议减少 talazoparib 剂量。当 talazoparib 单独给药和与利福平一起给药时观察到类似的暴露，这表明利福平对 talazoparib 暴露的影响是有限的。

　　多剂量伊曲康唑的共同给药使他拉唑帕利 Cmax增加了40%，总暴露量增加了 56%。使用来自首次人体研究以及 2 期和 3 期临床研究的数据进行的群体 PK 分析表明，他拉唑帕尼与强效 P-gp 抑制剂（即导致暴露量增加 ≥ 2 倍的那些）共同给药体内探针 P-gp 底物），将他拉唑帕利的相对生物利用度提高了 44.7%。本研究 A 组的结果与群体 PK 分析一致。

　　在 ABRAZO 2 期研究和 EMBRACA 3 期研究中，最常见的≥3 级 AE 是血液学的。基于 ABRAZO 和 EMBRACA 研究汇总数据的暴露安全性分析表明，较高的他拉唑帕利暴露也与较高的 ≥ 3 级贫血和血小板减少症风险相关。由于这些血液学 AE 与他拉唑帕利暴露水平相关，因此通过中断给药或减少剂量来降低暴露可能会降低发生这些 AE 的可能性。暴露效应分析表明，EMBRACA 研究中较高的他拉唑帕利暴露与生殖系BRCA突变、HER2 阴性局部晚期或转移性乳腺癌患者的较长 PFS相关，这证明在单药设置中使用他拉唑帕利 MTD（1 mg QD）作为推荐的他拉唑帕利剂量是合理的，以提供最高的可耐受暴露，从而导致最佳的 PFS 结果。暴露-安全性和有效性分析的结果表明，当在某些条件下增加他拉唑帕利浓度时，例如当他拉唑帕利与强效 P-gp 抑制剂共同给药时，减少剂量是管理 AE 的有效方法，同时应避免过度矫正以最大限度地提高疗效。

　　根据人群 PK 分析的数据和当前试验的伊曲康唑组的数据和暴露安全性分析，应避免将他拉唑帕利/他拉唑帕尼与强效 P-gp 抑制剂合用。如果必须联合使用强效 P-gp 抑制剂，则他拉唑帕利的剂量应从每日 1 毫克减至 0.75 毫克，以解决他拉唑帕尼暴露量的增加。当他拉唑帕利与强效 P-gp 抑制剂共同给药时，进一步减少剂量会导致比单独给药 1 mg他拉唑帕利后的暴露量更低，这不是暴露-功效分析所建议的建议。经历血液学 AE 的患者可以通过剂量中断、剂量减少和标准支持性护理进行管理。

　　总之，伊曲康唑与他拉唑帕利/他拉唑帕尼的联合给药与他拉唑帕利单独给药相比增加了他拉唑帕利的血浆暴露，这与伊曲康唑对 P-gp 的抑制作用一致。如果无法避免同时使用强效 P-gp 抑制剂，建议减少他拉唑帕利剂量。当他拉唑帕利单独给药和与利福平一起给药时观察到的类似他拉唑帕利暴露表明在他拉唑帕利前 30 分钟给予利福平对他拉唑帕利暴露的影响是有限的。他拉唑帕利与多剂量伊曲康唑或多剂量利福平共同给药的安全性特征显示出良好的耐受性，并且总体上与先前研究中观察到的结果一致，其中 talazoparib 作为单剂量单一疗法给药。微信扫描下方二维码了解更多：